Bibliographie & annexes
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RÉSUMÉ
La chimie médicinale (ou thérapeutique) a pour but la découverte et la mise au point de nouveaux principes actifs, donc de nouveaux médicaments. L’objectif de cet article est de présenter succinctement les différentes techniques utilisées à ces fins en chimie médicinale. Ainsi, les relations entre la structure et l’activité (RSA), les précurseurs et métabolites, les recherches initiées par les connaissances acquises sur les récepteurs, les inhibiteurs d’enzymes, les relations quantitatives entre la structure et l’activité, la stéréo-isomérie, ou encore les modifications physico-chimiques d’un médicament sont autant d’éléments et d’exemples notables permettant d’illustrer ces techniques.
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Serge KIRKIACHARIAN : Professeur émérite de la Faculté de Pharmacie de l'Université Paris-Sud
INTRODUCTION
L'objectif de ce texte est de présenter de façon succincte et en les illustrant d'exemples appropriés, les différentes techniques mises en œuvre en chimie médicinale (chimie thérapeutique), dont l'objectif est la découverte de nouveaux médicaments. En règle générale et sauf pour quelques cas particuliers, la dénomination commune internationale (DCI) correspondant à un médicament déterminé est uniquement rapportée. Le ou les noms de spécialités pharmaceutiques correspondant à une même DCI et/ou leur structure, les méthodes de préparation, les propriétés pharmacologiques, pharmacocinétiques et thérapeutiques, peuvent être retrouvés dans divers ouvrages appropriés [1] à [6].
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Méthodes d'étude qualitatives des relations entre la structure et l'activité (RSA)
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1. Étapes de la découverte médicamenteuse
Le terme de chimie médicinale a été introduit par l'IUPAC.
La chimie médicinale (chimie thérapeutique) a pour objectif la découverte de principes actifs conduisant à de nouvelles applications thérapeutiques et à la mise sur le marché de nouveaux médicaments.
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La découverte d'un médicament comporte quelques étapes avant d'aborder les essais cliniques chez l'homme.
La première, créative, consistant en la mise en évidence de propriétés biologiques intéressantes chez un principe actif, préparé par synthèse ou d'origine naturelle et constituant un chef de file (tête de série). Cette étape peut faire appel au criblage à haut débit, à l'aide de robots automatisés de composés issus de collections de substances chimiques (chimiothèques) ou obtenus par chimie combinatoire (synthèses automatisées à haut débit). Notons que la connaissance de propriétés thérapeutiques de matières premières d'origine végétale, fongique ou minérale, déjà connues par la médecine traditionnelle, a souvent orienté les recherches vers la séparation de principes actifs rentrant dans leur composition, suivie de la détermination de leur structure. Elles ont conduit par la suite à leur préparation à une grande échelle ainsi que de divers analogues structuraux en vue d'améliorer leurs propriétés biologiques.
D'autre part, lors de l'identification d'une cible biologique associée à une pathologie déterminée, la mise au point d'un test de criblage approprié peut également conduire à la sélection d'un chef de file. Ce dernier devrait présenter une bonne activité et posséder une structure telle qu'elle puisse permettre d'aborder la seconde étape, celle de son optimisation en vue d'améliorer ses propriétés biologiques. Celle-ci fait appel aux méthodes qualitatives et quantitatives d'études de relations structure-activité (RSA), conduisant à la sélection d'un principe actif susceptible de constituer un candidat médicament. Ce n'est qu'ensuite que seront poursuivis les essais toxicologiques et pharmacocinétiques (absorption, distribution, métabolisme, excrétion ou ADME) à l'aide de cultures cellulaires appropriées avant de les envisager chez différentes espèces animales et par la suite chez l'homme.
La mise au point de nouveaux médicaments peut également faire appel à...
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BIBLIOGRAPHIE
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(1) - * - The Merck Index 13th Edition, Merck and Co Inc. Whitehouse Station NJ (2001).
-
(2) - LEDNICER (D.), MITSCHER (L.A.) - The organic chemistry of drug synthesis - (3 vol.) Wiley-Interscience (New York).
-
(3) - KIRKIACHARIAN (S.) - Guide de Chimie Thérapeutique - . Ellipses Edition Marketing, Paris (1996).
-
(4) - MARTINDALE - The Extra Pharmacopea - . The Pharmaceutical Society 31st Edition, London (1996).
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(5) - * - Précis de Chimie Thérapeutique, Tec et Doc Lavoisier, Paris.
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(6) - KIRKIACHARIAN (S.) - (a) L'Index des Médicaments - . Tec et Doc Lavoisier, Paris ; (b) : Dictionnaire Vidal des spécialités pharmaceutiques, Paris (2006).
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