Bibliographie & annexes
Présentation
RÉSUMÉ
La chimie médicinale (ou thérapeutique) a pour but la découverte et la mise au point de nouveaux principes actifs, donc de nouveaux médicaments. L’objectif de cet article est de présenter succinctement les différentes techniques utilisées à ces fins en chimie médicinale. Ainsi, les relations entre la structure et l’activité (RSA), les précurseurs et métabolites, les recherches initiées par les connaissances acquises sur les récepteurs, les inhibiteurs d’enzymes, les relations quantitatives entre la structure et l’activité, la stéréo-isomérie, ou encore les modifications physico-chimiques d’un médicament sont autant d’éléments et d’exemples notables permettant d’illustrer ces techniques.
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The aim of medicinal (or therapeutic) chemistry is to discover and develop new active principles and therefore new medicinal products. This article concisely presents the various techniques used for this purpose in medicinal chemistry. Structure-activity relationships (SAR), precursors and metabolites, research initiated by the knowledge acquired on enzyme receptors and inhibitors, quantitative relationships between structure and activity, stereoisometry, or else the physico-chemical modifications of a medicinal product are many of the elements and notable examples which allow for the illustration of these techniques.
Auteur(s)
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Serge KIRKIACHARIAN : Professeur émérite de la Faculté de Pharmacie de l'Université Paris-Sud
INTRODUCTION
L'objectif de ce texte est de présenter de façon succincte et en les illustrant d'exemples appropriés, les différentes techniques mises en œuvre en chimie médicinale (chimie thérapeutique), dont l'objectif est la découverte de nouveaux médicaments. En règle générale et sauf pour quelques cas particuliers, la dénomination commune internationale (DCI) correspondant à un médicament déterminé est uniquement rapportée. Le ou les noms de spécialités pharmaceutiques correspondant à une même DCI et/ou leur structure, les méthodes de préparation, les propriétés pharmacologiques, pharmacocinétiques et thérapeutiques, peuvent être retrouvés dans divers ouvrages appropriés [1] à [6].
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Présentation
Médicaments agissant par l'intermédiaire de canaux ioniques5. Inhibiteurs d'enzymes
L'inhibition d'une enzyme intervenant au cours d'une pathologie d'origine métabolique peut contribuer à la création de nouveaux médicaments (voir le cas de la fexofénadine). Cependant, l'inhibition d'une enzyme (E) par un substrat (S) peut revêtir différents aspects : elle peut être réversible ou irréversible. Dans le premier cas, la liaison (E-S) est faible (liaisons de type hydrogène, électrostatique, Van der Waals ou hydrophobe) et permet à l'enzyme de recouvrir son activité après un délai plus ou moins prolongé. Dans le second cas, elle est irréversible et forte, de type covalent et concerne le site catalytique de l'enzyme, dont l'activité n'est retrouvée qu'après une durée prolongée, indispensable à l'élaboration par l'organisme d'une nouvelle biosynthèse. Le choix du type d'inhibiteur dépendra par conséquent de l'objectif thérapeutique poursuivi.
D'autre part de très nombreuses enzymes interviennent chez l'homme ainsi que chez les parasites, les bactéries, les champignons et les virus. D'où l'intérêt de disposer d'inhibiteurs d'enzymes agissant sélectivement sur une espèce pathogène et ne présentant pas d'action chez l'homme. Dans d'autres cas ce sont les enzymes du patient qui sont la cible de médicaments.
5.1 Inhibiteurs enzymatiques d'agents pathogènes chez l'homme
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Inhibiteurs des β-lactamases (type acide clavulanique) : les germes résistants aux antibiotiques de la famille des pénicillines et des céphalosporines sécrètent des β-lactamases. Il s'agit de peptidases scindant la liaison lactame et transformant les pénicillines et les céphalosporines en dérivés dépourvus d'effet antibactérien. L'association d'un inhibiteur de β-lactamase avec ces antibiotiques empêche la dégradation du cycle bêta-lactame et permet le maintien de l'activité antibactérienne. Le schéma suivant représente la formation d'un acide pénicilloïque (inactif) à partir d'une pénicilline active sous l'action d'une β-lactamase (figure 25).
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Dihydrofolate synthétase (cas des sulfamides antibactériens) : l'association d'un sulfamide inhibiteur de la didhydrofolate synthétase (sulfaméthoxazole), empêchant la formation d'acide dihydrofolique à un inhibiteur de la dihydrofolate-réductase (triméthoprime), bloquant la synthèse de l'acide tétrahydrofolique...
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Inhibiteurs d'enzymes
BIBLIOGRAPHIE
-
(1) - * - The Merck Index 13th Edition, Merck and Co Inc. Whitehouse Station NJ (2001).
-
(2) - LEDNICER (D.), MITSCHER (L.A.) - The organic chemistry of drug synthesis - (3 vol.) Wiley-Interscience (New York).
-
(3) - KIRKIACHARIAN (S.) - Guide de Chimie Thérapeutique - . Ellipses Edition Marketing, Paris (1996).
-
(4) - MARTINDALE - The Extra Pharmacopea - . The Pharmaceutical Society 31st Edition, London (1996).
-
(5) - * - Précis de Chimie Thérapeutique, Tec et Doc Lavoisier, Paris.
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(6) - KIRKIACHARIAN (S.) - (a) L'Index des Médicaments - . Tec et Doc Lavoisier, Paris ; (b) : Dictionnaire Vidal des spécialités pharmaceutiques, Paris (2006).
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