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RÉSUMÉ
La chimie médicinale (ou thérapeutique) a pour but la découverte et la mise au point de nouveaux principes actifs, donc de nouveaux médicaments. L’objectif de cet article est de présenter succinctement les différentes techniques utilisées à ces fins en chimie médicinale. Ainsi, les relations entre la structure et l’activité (RSA), les précurseurs et métabolites, les recherches initiées par les connaissances acquises sur les récepteurs, les inhibiteurs d’enzymes, les relations quantitatives entre la structure et l’activité, la stéréo-isomérie, ou encore les modifications physico-chimiques d’un médicament sont autant d’éléments et d’exemples notables permettant d’illustrer ces techniques.
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Serge KIRKIACHARIAN : Professeur émérite de la Faculté de Pharmacie de l'Université Paris-Sud
INTRODUCTION
L'objectif de ce texte est de présenter de façon succincte et en les illustrant d'exemples appropriés, les différentes techniques mises en œuvre en chimie médicinale (chimie thérapeutique), dont l'objectif est la découverte de nouveaux médicaments. En règle générale et sauf pour quelques cas particuliers, la dénomination commune internationale (DCI) correspondant à un médicament déterminé est uniquement rapportée. Le ou les noms de spécialités pharmaceutiques correspondant à une même DCI et/ou leur structure, les méthodes de préparation, les propriétés pharmacologiques, pharmacocinétiques et thérapeutiques, peuvent être retrouvés dans divers ouvrages appropriés [1] à [6].
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Recherches initiées par les connaissances acquises sur les récepteurs
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3. Précurseurs et métabolites
Un précurseur (M-P) est un composé préparé à partir d'un médicament actif (M) auquel on fixe un produit (P), en vue de modifier ses caractéristiques physico-chimiques (stabilité, solubilité, lipophilie…) et d'améliorer ses propriétés pharmacocinétiques. Après son administration, la bioconversion du précurseur conduit à la régénération, des constituants de départ, suite à une transformation chimique ou enzymatique [12] (figure 11).
Les précurseurs sont différents des métabolites formés à partir d'un médicament et pouvant présenter ou non le ou les mêmes propriétés pharmacologiques que ce dernier.
La séparation, la détermination de la structure et l'étude des propriétés pharmacologiques d'un ou de divers métabolites formés à partir d'un même principe actif, peuvent être à l'origine de la découverte de nouveaux médicaments [13]. Le métabolite actif doit correspondre à un composé présentant des propriétés pharmacologiques propres. Il se distingue de ce fait d'un précurseur, dont l'activité ou la réactivité se révèle à la suite d'une réaction chimique ou enzymatique conduisant au médicament ou principe actif d'origine.
Des exemples de précurseurs conduisant à une activité thérapeutique sont donnés figure 12.
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Dans le cas du clopidogrel, médicament employé dans la prévention des accidents vasculaires d'origine ischémique, le métabolite formé par action du cytochrome CYP 3A est responsable de l'activité. Celui-ci, ayant un groupe thiol, se fixe par l'intermédiaire d'un pont disulfure aux récepteurs de l'adénosine diphosphate (ADP) des plaquettes et exerce son action (figure 13) [14].
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Les inhibiteurs de l'enzyme H+, K+ - ATPase ou « pompe à protons », sont utilisés dans le traitement de l'ulcère gastro-duodénal. Leur prise orale s'effectue sous forme de comprimés ayant un enrobage gastro-résistant en raison de leur instabilité en milieu acide. Ils traversent ainsi l'estomac sans être dégradés. Arrivés au niveau intestinal, ils sont libérés et absorbés par la cellule pariétale...
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Précurseurs et métabolites
BIBLIOGRAPHIE
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(1) - * - The Merck Index 13th Edition, Merck and Co Inc. Whitehouse Station NJ (2001).
-
(2) - LEDNICER (D.), MITSCHER (L.A.) - The organic chemistry of drug synthesis - (3 vol.) Wiley-Interscience (New York).
-
(3) - KIRKIACHARIAN (S.) - Guide de Chimie Thérapeutique - . Ellipses Edition Marketing, Paris (1996).
-
(4) - MARTINDALE - The Extra Pharmacopea - . The Pharmaceutical Society 31st Edition, London (1996).
-
(5) - * - Précis de Chimie Thérapeutique, Tec et Doc Lavoisier, Paris.
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(6) - KIRKIACHARIAN (S.) - (a) L'Index des Médicaments - . Tec et Doc Lavoisier, Paris ; (b) : Dictionnaire Vidal des spécialités pharmaceutiques, Paris (2006).
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