Bibliographie & annexes
Présentation
RÉSUMÉ
La chimie médicinale (ou thérapeutique) a pour but la découverte et la mise au point de nouveaux principes actifs, donc de nouveaux médicaments. L’objectif de cet article est de présenter succinctement les différentes techniques utilisées à ces fins en chimie médicinale. Ainsi, les relations entre la structure et l’activité (RSA), les précurseurs et métabolites, les recherches initiées par les connaissances acquises sur les récepteurs, les inhibiteurs d’enzymes, les relations quantitatives entre la structure et l’activité, la stéréo-isomérie, ou encore les modifications physico-chimiques d’un médicament sont autant d’éléments et d’exemples notables permettant d’illustrer ces techniques.
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The aim of medicinal (or therapeutic) chemistry is to discover and develop new active principles and therefore new medicinal products. This article concisely presents the various techniques used for this purpose in medicinal chemistry. Structure-activity relationships (SAR), precursors and metabolites, research initiated by the knowledge acquired on enzyme receptors and inhibitors, quantitative relationships between structure and activity, stereoisometry, or else the physico-chemical modifications of a medicinal product are many of the elements and notable examples which allow for the illustration of these techniques.
Auteur(s)
-
Serge KIRKIACHARIAN : Professeur émérite de la Faculté de Pharmacie de l'Université Paris-Sud
INTRODUCTION
L'objectif de ce texte est de présenter de façon succincte et en les illustrant d'exemples appropriés, les différentes techniques mises en œuvre en chimie médicinale (chimie thérapeutique), dont l'objectif est la découverte de nouveaux médicaments. En règle générale et sauf pour quelques cas particuliers, la dénomination commune internationale (DCI) correspondant à un médicament déterminé est uniquement rapportée. Le ou les noms de spécialités pharmaceutiques correspondant à une même DCI et/ou leur structure, les méthodes de préparation, les propriétés pharmacologiques, pharmacocinétiques et thérapeutiques, peuvent être retrouvés dans divers ouvrages appropriés [1] à [6].
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Étapes de la découverte médicamenteuse11. Conclusion
Cette étude permet de relever les différentes étapes nécessaires à la découverte et à la mise au point d'un nouveau principe actif. Par la suite et en vue de déposer une demande d'autorisation de mise sur le marché d'un médicament (AMM), il convient de fournir les dossiers pharmaco-toxicologique, clinique et pharmaceutique correspondants.
Le dossier pharmaceutique comporte la description de la méthode de préparation, nécessitant la mise en œuvre de différents procédés industriels allant de l'extraction à l'hémisynthèse ou à la synthèse totale. Le choix de la méthode dépend généralement de son prix de revient.
D'autre part, tant que la conformité d'un principe actif par rapport aux normes qui lui sont fixées par la pharmacopée ou par le fabricant n'est pas établie, le principe actif n'est pas retenu pour sa mise en forme pharmaceutique, d'où l'importance de l'essai du médicament.
Il convient d'abord d'établir son identité en vue de s'assurer que le composé correspond bien à la structure du principe actif. La détermination des constantes physico-chimiques du composé : analyse centésimale, point de fusion, spectres infrarouge, de masse et de résonance magnétique nucléaire (proton et carbone principalement) permettent d'y parvenir.
Sa pureté doit être vérifiée ainsi que l'absence d'impuretés de synthèse inactives voire toxiques. Dans certains cas, seul un énantiomère doit être employé et non le racémique (détermination du pouvoir rotatoire) en raison de la toxicité de l'un ou des autres stéréo-isomères (exemple des énantiomères de lévodopa, du chloramphénicol et du dexambutol...).
Le dosage du principe actif est également obligatoire, car il permet de s'assurer de la présence du médicament en concentration conforme aux normes du produit. Les méthodes mises en œuvre sont la spectrophotométrie dans le visible ou l'ultraviolet, les méthodes volumétriques (protométrie ou protométrie en milieu non aqueux, argentimétrie, oxydo-réductimétrie...), chromatographiques (gaz-liquide ou liquide-liquide), l'électrophorèse, l'électrophorèse capillaire... Toutes ces méthodes doivent être validées.
Enfin dans le cas de substances de nature complexe (cas de molécules biologiques, protéines, osides...), un essai biologique peut être mis en œuvre assurant l'activité de la préparation...
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BIBLIOGRAPHIE
-
(1) - * - The Merck Index 13th Edition, Merck and Co Inc. Whitehouse Station NJ (2001).
-
(2) - LEDNICER (D.), MITSCHER (L.A.) - The organic chemistry of drug synthesis - (3 vol.) Wiley-Interscience (New York).
-
(3) - KIRKIACHARIAN (S.) - Guide de Chimie Thérapeutique - . Ellipses Edition Marketing, Paris (1996).
-
(4) - MARTINDALE - The Extra Pharmacopea - . The Pharmaceutical Society 31st Edition, London (1996).
-
(5) - * - Précis de Chimie Thérapeutique, Tec et Doc Lavoisier, Paris.
-
(6) - KIRKIACHARIAN (S.) - (a) L'Index des Médicaments - . Tec et Doc Lavoisier, Paris ; (b) : Dictionnaire Vidal des spécialités pharmaceutiques, Paris (2006).
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