Bibliographie & annexes
Présentation
RÉSUMÉ
La chimie médicinale (ou thérapeutique) a pour but la découverte et la mise au point de nouveaux principes actifs, donc de nouveaux médicaments. L’objectif de cet article est de présenter succinctement les différentes techniques utilisées à ces fins en chimie médicinale. Ainsi, les relations entre la structure et l’activité (RSA), les précurseurs et métabolites, les recherches initiées par les connaissances acquises sur les récepteurs, les inhibiteurs d’enzymes, les relations quantitatives entre la structure et l’activité, la stéréo-isomérie, ou encore les modifications physico-chimiques d’un médicament sont autant d’éléments et d’exemples notables permettant d’illustrer ces techniques.
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The aim of medicinal (or therapeutic) chemistry is to discover and develop new active principles and therefore new medicinal products. This article concisely presents the various techniques used for this purpose in medicinal chemistry. Structure-activity relationships (SAR), precursors and metabolites, research initiated by the knowledge acquired on enzyme receptors and inhibitors, quantitative relationships between structure and activity, stereoisometry, or else the physico-chemical modifications of a medicinal product are many of the elements and notable examples which allow for the illustration of these techniques.
Auteur(s)
-
Serge KIRKIACHARIAN : Professeur émérite de la Faculté de Pharmacie de l'Université Paris-Sud
INTRODUCTION
L'objectif de ce texte est de présenter de façon succincte et en les illustrant d'exemples appropriés, les différentes techniques mises en œuvre en chimie médicinale (chimie thérapeutique), dont l'objectif est la découverte de nouveaux médicaments. En règle générale et sauf pour quelques cas particuliers, la dénomination commune internationale (DCI) correspondant à un médicament déterminé est uniquement rapportée. Le ou les noms de spécialités pharmaceutiques correspondant à une même DCI et/ou leur structure, les méthodes de préparation, les propriétés pharmacologiques, pharmacocinétiques et thérapeutiques, peuvent être retrouvés dans divers ouvrages appropriés [1] à [6].
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Stéréo-isomérie et médicaments7. Relations quantitatives entre la structure et l'activité
Les méthodes qualitatives précédentes permettent d'accéder étape après étape à des composés présentant une activité biologique. Dans certains cas, les dérivés obtenus sont des agonistes dont l'activité est améliorée ; dans d'autres cas, ce sont des antagonistes ou des agonistes partiels qui sont obtenus.
Cependant, les méthodes qualitatives peuvent se prêter à la quantification dans la mesure ou une modification structurale chimique (changement d'un substituant ou de sa position sur un cycle) se traduit par une propriété biologique quantifiée et pouvant se représenter par une équation mathématique. Cette technique appelée « de novo » a été développée par Free-Wilson.
Des méthodes quantitatives ont été également initiées par C. Hansch [23].
-
Méthode de Hansch
Cette méthode étudie les rapports entre les propriétés physiques et chimiques d'une série de molécules existantes et leurs propriétés biologiques, en vue de permettre la prédiction de l'activité d'autres molécules de la même famille, sans avoir à les synthétiser. Elle s'appuie sur le fait qu'un médicament n'agit qu'après fixation sur une cible biologique déterminée faisant intervenir différents paramètres physiques et chimiques : ionisation, polarité, force et type de liaison (hydrogène, hétéropolaire, covalente...).
Le modèle de Hansch, suppose que les molécules étudiées appartiennent à une même série chimique ayant le même mécanisme d'action (molécules isoactives) permettant d'établir par le calcul une relation quantitative entre la structure et l'activité. La forme générale du modèle est la suivante :
log 1/C = a log P − b(log P)2 + cσ + dE
avec :
- 1/C :
- inverse de la concentration isoactive, il traduit le fait que plus une substance est active moindre sera la dose utilisée,
- a, b, c, d :
- coefficients déterminés par un calcul de régression,
- P :
- se rapporte à la lipophilie du composé ; il est établi par la détermination du coefficient...
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Relations quantitatives entre la structure et l'activité
BIBLIOGRAPHIE
-
(1) - * - The Merck Index 13th Edition, Merck and Co Inc. Whitehouse Station NJ (2001).
-
(2) - LEDNICER (D.), MITSCHER (L.A.) - The organic chemistry of drug synthesis - (3 vol.) Wiley-Interscience (New York).
-
(3) - KIRKIACHARIAN (S.) - Guide de Chimie Thérapeutique - . Ellipses Edition Marketing, Paris (1996).
-
(4) - MARTINDALE - The Extra Pharmacopea - . The Pharmaceutical Society 31st Edition, London (1996).
-
(5) - * - Précis de Chimie Thérapeutique, Tec et Doc Lavoisier, Paris.
-
(6) - KIRKIACHARIAN (S.) - (a) L'Index des Médicaments - . Tec et Doc Lavoisier, Paris ; (b) : Dictionnaire Vidal des spécialités pharmaceutiques, Paris (2006).
-
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