Bibliographie & annexes
Présentation
RÉSUMÉ
La chimie médicinale (ou thérapeutique) a pour but la découverte et la mise au point de nouveaux principes actifs, donc de nouveaux médicaments. L’objectif de cet article est de présenter succinctement les différentes techniques utilisées à ces fins en chimie médicinale. Ainsi, les relations entre la structure et l’activité (RSA), les précurseurs et métabolites, les recherches initiées par les connaissances acquises sur les récepteurs, les inhibiteurs d’enzymes, les relations quantitatives entre la structure et l’activité, la stéréo-isomérie, ou encore les modifications physico-chimiques d’un médicament sont autant d’éléments et d’exemples notables permettant d’illustrer ces techniques.
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The aim of medicinal (or therapeutic) chemistry is to discover and develop new active principles and therefore new medicinal products. This article concisely presents the various techniques used for this purpose in medicinal chemistry. Structure-activity relationships (SAR), precursors and metabolites, research initiated by the knowledge acquired on enzyme receptors and inhibitors, quantitative relationships between structure and activity, stereoisometry, or else the physico-chemical modifications of a medicinal product are many of the elements and notable examples which allow for the illustration of these techniques.
Auteur(s)
-
Serge KIRKIACHARIAN : Professeur émérite de la Faculté de Pharmacie de l'Université Paris-Sud
INTRODUCTION
L'objectif de ce texte est de présenter de façon succincte et en les illustrant d'exemples appropriés, les différentes techniques mises en œuvre en chimie médicinale (chimie thérapeutique), dont l'objectif est la découverte de nouveaux médicaments. En règle générale et sauf pour quelques cas particuliers, la dénomination commune internationale (DCI) correspondant à un médicament déterminé est uniquement rapportée. Le ou les noms de spécialités pharmaceutiques correspondant à une même DCI et/ou leur structure, les méthodes de préparation, les propriétés pharmacologiques, pharmacocinétiques et thérapeutiques, peuvent être retrouvés dans divers ouvrages appropriés [1] à [6].
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Précurseurs et métabolites2. Méthodes d'étude qualitatives des relations entre la structure et l'activité (RSA)
Cette approche est basée sur la relation suivante :
dans laquelle l'activité biologique est quantifiée en fonction de la structure chimique de base ou pharmacophore, responsable de l'activité biologique et comportant certains substituants. Un pharmacophore était antérieurement défini à l'aide d'une structure moléculaire statique, souvent plane. Les progrès de la chimie et de la modélisation moléculaire ont permis de prendre en considération sa structure tridimensionnelle ainsi que ses propriétés dynamiques contribuant à l'amélioration des études de RSA.
2.1 Analogues structuraux
Les analogues structuraux sont des dérivés obtenus à l'aide de modifications apportées au pharmacophore de référence d'un principe actif. Ce dernier est un dérivé naturel ou de synthèse. En modifiant sa structure : changement de substituant, de groupement fonctionnel, de cycle ou son ouverture (cycle potentiel), il est possible d'obtenir :
-
des composés susceptibles de présenter des propriétés biologiques similaires ou améliorées (action agoniste). L'action agoniste est partielle lorsque la réponse attendue est faible ;
-
des composés présentant des activités différentes voire inverses (effet antagoniste).
-
Exemples d'analogues ayant une activité similaire ou améliorée (figure 1) :
-
cas du barbital, dont la modification de la structure conduit au butobarbital, plus lipophile, correspondant à un barbiturique hypnotique amélioré ;
-
avec les thiobarbituriques tels que le thiopental, l'action devient rapide et sa durée plus courte, ce qui les rend utilisables en anesthésie générale ;
-
la modification de la structure de la pénicilline G naturelle au niveau de la liaison amide, conduit à l'amoxicilline et à d'autres dérivés dont le spectre antibactérien est plus étendu. D'autre part, leur résistance à l'acidité gastrique, les rend administrables par la voie orale.
-
-
Exemples d'analogues ayant des activités biologiques différentes ou antagonistes
-
Analogues de bases pyrimidiniques (figure 2) :
-
la présence...
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Méthodes d'étude qualitatives des relations entre la structure et l'activité (RSA)
BIBLIOGRAPHIE
-
(1) - * - The Merck Index 13th Edition, Merck and Co Inc. Whitehouse Station NJ (2001).
-
(2) - LEDNICER (D.), MITSCHER (L.A.) - The organic chemistry of drug synthesis - (3 vol.) Wiley-Interscience (New York).
-
(3) - KIRKIACHARIAN (S.) - Guide de Chimie Thérapeutique - . Ellipses Edition Marketing, Paris (1996).
-
(4) - MARTINDALE - The Extra Pharmacopea - . The Pharmaceutical Society 31st Edition, London (1996).
-
(5) - * - Précis de Chimie Thérapeutique, Tec et Doc Lavoisier, Paris.
-
(6) - KIRKIACHARIAN (S.) - (a) L'Index des Médicaments - . Tec et Doc Lavoisier, Paris ; (b) : Dictionnaire Vidal des spécialités pharmaceutiques, Paris (2006).
-
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