Bibliographie & annexes
Présentation
En anglais
RÉSUMÉ
De très nombreuses classes de médicaments sont issues de familles chimiques ayant un motif structural commun. En fonction des substitutions effectuées sur ce squelette de base, la molécule synthétisée aura une affinité pour tel ou tel récepteur ou enzyme. L’analyse successive de ces structures privilégiées (sulfamides, dérivés azolés, stéroïdes, systèmes polycycliques, bases puriques et pyrimidiques…) permet d’aborder dans cet article la plupart de l’arsenal thérapeutique à la disposition du corps médical : antalgiques, antibiotiques, anti-hypertenseurs, psychotropes, anticancéreux, traitements hormonaux…
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Very numerous classes of drugs arise from chemical families having a common structural pattern. According to the substitutions made on this basic skeleton, the synthesized molecule will have an affinity for such or such receptor or enzyme. The sequential analysis of these privileged structures (sulfonamides, azole derivatives, steroids, polycyclic systems, purine and pyrimidine bases…) allows to approach on this article most of the armamentarium at the disposal of the medical profession: antalgics, antibiotics, antihypertensive drugs, psychotropic drugs, antineoplastic agents, hormonal treatments….
Auteur(s)
-
Pascal COUDERT : Professeur de chimie thérapeutique, Faculté de pharmacie – UMR 990/INSERM – Clermont-Ferrand – France
INTRODUCTION
Certains groupements fonctionnels sont porteurs d’une activité biologique et confèrent cette activité avec une fréquence hautement significative aux molécules sur lesquelles ils peuvent être greffés. Par exemple, les alcools et les phénols présentent respectivement des effets sédatifs et antiseptiques, alors que le motif bis-(2-chloroéthylamine), retrouvé chez plusieurs agents anticancéreux tels que le chlorambucil, est responsable de leurs propriétés alkylantes. De la même manière, des squelettes cycliques, comme l’enchaînement cyclopentanoperhydrophénantrique, constitue le motif commun des stéroïdes à activité hormonale, anti-inflammatoire, diurétique et cardiostimulante.
Ainsi, des éléments structuraux particuliers, regroupés sous le terme de pharmacophore, sont reconnus par une cible, récepteur ou enzyme, et responsables de l’activité biologique. Les substituants fixés sur ces pharmacophores n’interviennent que pour moduler l’activité et/ou pour modifier la pharmacocinétique des principes actifs : augmentation de la durée d’action, diminution de la toxicité, amélioration de la biodisponibilité, augmentation de la stabilité…
Les relations structures-activité qualitatives, établies à l’origine empiriquement à partir de l’analyse des formules des principes actifs, ont été confortées puis se sont développées grâce aux études de modélisation moléculaire, pour devenir indispensables dans le cadre de la conception de nouveaux médicaments (drug design).
L’objectif de cet article est d’apprendre dans un premier temps à reconnaître les principaux motifs structuraux vecteurs d’activité pharmacologique, à partir de principes actifs caractéristiques des principales familles de médicaments actuellement sur le marché. Dans un second temps, les mécanismes d’action fondamentaux de chaque classe thérapeutique sont abordés en lien avec les squelettes des substances actives.
L'expertise technique et scientifique de référence
KEYWORDS
pharmacophores | structure activity relationships | classes of the drugs
VERSIONS
- Version archivée 1 de sept. 2014 par Pascal COUDERT
DOI (Digital Object Identifier)
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Dérivés imidazolés et triazolés
En anglais
1. Sulfamides
Les médicaments désignés sous le terme de sulfamides ont en commun de comporter dans leur structure une fonction sulfonamide -SO2NHR. Ils appartiennent à trois grandes classes théra- peutiques : les antibactériens, les antidiabétiques et les diurétiques (figure 1). C’est principalement la nature du groupement R qui détermine le profil d’activité des composés de cette famille.
1.1 Antibactériens
La découverte des sulfamides antibactériens remonte à 1935 avec la publication des travaux de G. Domagk. Les composés actuellement commercialisés possèdent pour la plupart un substituant R1 = H et à l’inverse un groupement R2 différent de H (type sulfaméthoxazole). Ils agissent en inhibant la dihydroptéroate synthétase, enzyme impliquée dans la synthèse des bases de l’ADN bactérien. C’est l’analogie structurale entre les composés sulfamidés et l’acide para-aminobenzoïque (PABA), substrat de l’enzyme, qui explique leur activité bactériostatique (figure 2).
HAUT DE PAGE1.2 Antidiabétiques
Les sulfamides hypoglycémiants ont la particularité de posséder un enchaînement sulfonylurée, -SO2-NH-CO-NH-, leur permettant via une liaison hydrogène d’interagir avec un récepteur pancréatique, engendrant in fine la libération d’insuline. Les composés de première génération, dont il ne reste plus qu’un représentant (glicazide DIAMICRON*), possèdent un substituant R1 peu encombrant tel qu’un méthyle, alors que les produits de seconde génération, 100 à 500 fois plus actifs, comme le glibenclamide, comportent tous une chaîne R1 lipophile avec une fonction amide. C’est l’azote de cette fonction qui permet d’établir une seconde liaison hydrogène avec le récepteur pancréatique.
HAUT DE PAGE1.3 Diurétiques
Les sulfamides diurétiques sont nés de l’observation...
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Sulfamides
BIBLIOGRAPHIE
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(1) - KINSELLA (G.K.), ROZAS (I.), WATSON (G.W.) - Modelling the interaction of catecholamines with the α1A adrenoceptor towards a ligand-induced receptor structure. - Journal of computer aided molecular design, 19(6), p. 357-367 (2005).
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(3) - LIPKIND (G.M.), FOZZARD (H.A.) - Molecular modeling of interactions of dihydropyridines and phenylalkylamines with the inner pore of the L-type Ca2+ channel. - Molecular Pharmacology, 63(3), p. 499-511 (2003).
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(4) - GRAHAM (L.P.) - An introduction to medicinal chemistry. - 7e édition, Oxford University Press (2023).
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(5) - NEAL (M.) - Pharmacologie médicale. - 7e édition, De Boeck Supérieur (2021).
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