Bibliographie & annexes
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RÉSUMÉ
De très nombreuses classes de médicaments sont issues de familles chimiques ayant un motif structural commun. En fonction des substitutions effectuées sur ce squelette de base, la molécule synthétisée aura une affinité pour tel ou tel récepteur ou enzyme. L’analyse successive de ces structures privilégiées (sulfamides, dérivés azolés, stéroïdes, systèmes polycycliques, bases puriques et pyrimidiques…) permet d’aborder dans cet article la plupart de l’arsenal thérapeutique à la disposition du corps médical : antalgiques, antibiotiques, anti-hypertenseurs, psychotropes, anticancéreux, traitements hormonaux…
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Pascal COUDERT : Professeur de chimie thérapeutique, Faculté de pharmacie – UMR 990/INSERM – Clermont-Ferrand – France
INTRODUCTION
Certains groupements fonctionnels sont porteurs d’une activité biologique et confèrent cette activité avec une fréquence hautement significative aux molécules sur lesquelles ils peuvent être greffés. Par exemple, les alcools et les phénols présentent respectivement des effets sédatifs et antiseptiques, alors que le motif bis-(2-chloroéthylamine), retrouvé chez plusieurs agents anticancéreux tels que le chlorambucil, est responsable de leurs propriétés alkylantes. De la même manière, des squelettes cycliques, comme l’enchaînement cyclopentanoperhydrophénantrique, constitue le motif commun des stéroïdes à activité hormonale, anti-inflammatoire, diurétique et cardiostimulante.
Ainsi, des éléments structuraux particuliers, regroupés sous le terme de pharmacophore, sont reconnus par une cible, récepteur ou enzyme, et responsables de l’activité biologique. Les substituants fixés sur ces pharmacophores n’interviennent que pour moduler l’activité et/ou pour modifier la pharmacocinétique des principes actifs : augmentation de la durée d’action, diminution de la toxicité, amélioration de la biodisponibilité, augmentation de la stabilité…
Les relations structures-activité qualitatives, établies à l’origine empiriquement à partir de l’analyse des formules des principes actifs, ont été confortées puis se sont développées grâce aux études de modélisation moléculaire, pour devenir indispensables dans le cadre de la conception de nouveaux médicaments (drug design).
L’objectif de cet article est d’apprendre dans un premier temps à reconnaître les principaux motifs structuraux vecteurs d’activité pharmacologique, à partir de principes actifs caractéristiques des principales familles de médicaments actuellement sur le marché. Dans un second temps, les mécanismes d’action fondamentaux de chaque classe thérapeutique sont abordés en lien avec les squelettes des substances actives.
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- Version archivée 1 de sept. 2014 par Pascal COUDERT
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Analogues des bases puriques ou pyrimidiques et leurs dérivés
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5. Dérivés macrocycliques
Les composés macrocycliques utilisés en thérapeutique sont d’origine naturelle ou hémisynthétique. La première famille composée d’antibiotiques, d’antiparasitaires, d’anticancéreux et d’immunosuppresseurs, a pour motif commun une lactone macrocyclique (figure 8). Ces composés sont produits pour la plupart par des bactéries saprophytes du genre Streptomyces retrouvées en général dans les couches superficielles des sols.
Un autre type de dérivés peut être individualisé par la présence d’une fonction lactame ou d’un enchaînement pseudopeptidique cyclique (figure 9). Ainsi, les antituberculeux et la daptomycine sont également des produits de fermentation de Streptomyces, tandis que les antifongiques sont des dérivés de substances produites par des champignons, alors que l’eptifibatide est obtenu par synthèse chimique totale.
5.1 Antibiotiques
Découverts dans les années 1950, les macrolides sont des hétérosides lipophiles dont la génine est reliée à 2 sucres. Ils sont classés généralement d’après la taille du macrocycle lactonique (14, 15 ou 16 atomes). Ces inhibiteurs de la synthèse des protéines bactériennes trouvent leur intérêt dans le traitement des infections des voies respiratoires, de maladies sexuellement transmissibles, d’infections dermatologiques… Apparentée structuralement (macro-cycle à 18 atomes) (figure 8), la fidaxomicine se singularise par un mécanisme d’action différent qui est l’inhibition de la synthèse de l’ARN bactérien, et par des indications bien ciblées, les diarrhées à Clostridium difficile.
Les rifamycines sont des antibiotiques naturels produits par Streptomyces mediterranei (figure 9). La rifampicine est un composé d’hémisynthèse utilisé pour ses propriétés tuberculostatiques. Elle agit par inhibition de l’ARN polymérase des mycobactéries. Il y a formation d’un complexe stable médicament-enzyme conduisant à la suppression de l’initiation de la formation de la chaîne d’ARN.
Quant à la daptomycine (figure 9), elle se fixe sur la membrane des bactéries...
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Dérivés macrocycliques
BIBLIOGRAPHIE
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(1) - KINSELLA (G.K.), ROZAS (I.), WATSON (G.W.) - Modelling the interaction of catecholamines with the α1A adrenoceptor towards a ligand-induced receptor structure. - Journal of computer aided molecular design, 19(6), p. 357-367 (2005).
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(3) - LIPKIND (G.M.), FOZZARD (H.A.) - Molecular modeling of interactions of dihydropyridines and phenylalkylamines with the inner pore of the L-type Ca2+ channel. - Molecular Pharmacology, 63(3), p. 499-511 (2003).
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(4) - GRAHAM (L.P.) - An introduction to medicinal chemistry. - 7e édition, Oxford University Press (2023).
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(5) - NEAL (M.) - Pharmacologie médicale. - 7e édition, De Boeck Supérieur (2021).
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