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RÉSUMÉ
De très nombreuses classes de médicaments sont issues de familles chimiques ayant un motif structural commun. En fonction des substitutions effectuées sur ce squelette de base, la molécule synthétisée aura une affinité pour tel ou tel récepteur ou enzyme. L’analyse successive de ces structures privilégiées (sulfamides, dérivés azolés, stéroïdes, systèmes polycycliques, bases puriques et pyrimidiques…) permet d’aborder dans cet article la plupart de l’arsenal thérapeutique à la disposition du corps médical : antalgiques, antibiotiques, anti-hypertenseurs, psychotropes, anticancéreux, traitements hormonaux…
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Pascal COUDERT : Professeur de chimie thérapeutique, Faculté de pharmacie – UMR 990/INSERM – Clermont-Ferrand – France
INTRODUCTION
Certains groupements fonctionnels sont porteurs d’une activité biologique et confèrent cette activité avec une fréquence hautement significative aux molécules sur lesquelles ils peuvent être greffés. Par exemple, les alcools et les phénols présentent respectivement des effets sédatifs et antiseptiques, alors que le motif bis-(2-chloroéthylamine), retrouvé chez plusieurs agents anticancéreux tels que le chlorambucil, est responsable de leurs propriétés alkylantes. De la même manière, des squelettes cycliques, comme l’enchaînement cyclopentanoperhydrophénantrique, constitue le motif commun des stéroïdes à activité hormonale, anti-inflammatoire, diurétique et cardiostimulante.
Ainsi, des éléments structuraux particuliers, regroupés sous le terme de pharmacophore, sont reconnus par une cible, récepteur ou enzyme, et responsables de l’activité biologique. Les substituants fixés sur ces pharmacophores n’interviennent que pour moduler l’activité et/ou pour modifier la pharmacocinétique des principes actifs : augmentation de la durée d’action, diminution de la toxicité, amélioration de la biodisponibilité, augmentation de la stabilité…
Les relations structures-activité qualitatives, établies à l’origine empiriquement à partir de l’analyse des formules des principes actifs, ont été confortées puis se sont développées grâce aux études de modélisation moléculaire, pour devenir indispensables dans le cadre de la conception de nouveaux médicaments (drug design).
L’objectif de cet article est d’apprendre dans un premier temps à reconnaître les principaux motifs structuraux vecteurs d’activité pharmacologique, à partir de principes actifs caractéristiques des principales familles de médicaments actuellement sur le marché. Dans un second temps, les mécanismes d’action fondamentaux de chaque classe thérapeutique sont abordés en lien avec les squelettes des substances actives.
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- Version archivée 1 de sept. 2014 par Pascal COUDERT
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Benzazépines et benzazocines
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7. Dérivés de la phényléthylamine
Du point de vue pharmacologique, les dérivés de la phényléthylamine (figure 11) se subdivisent en deux séries :
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les dérivés à action centrale dominante, peu nombreux ;
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les dérivés actifs sur le système nerveux autonome qui regroupent les amino-alcools agonistes des récepteurs adrénergiques et les amino-alcools antagonistes des récepteurs adrénergiques. De la nature des substituants portés par la chaîne aliphatique et fixés sur le noyau aromatique, dépend le profil d’activité de ces composés.
7.1 Composés actifs sur le système nerveux central
C’est l’absence de fonction alcool sur la chaîne aminée qui est responsable de l’activité centrale du méthylphénidate. Ce psycho-stimulant indiqué dans les troubles déficitaires de l’attention chez l’enfant de plus de 6 ans expose ce dernier à un certain nombre d’effets indésirables de type amphétaminique : anorexie, céphalées, insomnies, tachycardie, hallucinations.
HAUT DE PAGE7.2 Composés actifs sur le système nerveux autonome
Les divers composés étudiés de ce groupe ont permis d’une part de mettre en évidence les effets de la stimulation des différents récepteurs du système nerveux sympathique, et d’autre part d’établir des relations structure-activité très précises. Ainsi, la présence d’une fonction alcool sur le carbone directement lié au cycle benzénique fait apparaître un carbone asymétrique, mais surtout engendre des effets sur le système nerveux végétatif, et plus particulièrement au niveau des fibres post-ganglionnaires sympathiques dont le neurotransmetteur est la noradrénaline. Il est à noter que les dérivés lévogyres sont 10 à 100 fois plus actifs que les dérivés dextrogyres.
Par ailleurs, l’activité sympathomimétique α et β est maximale lorsque les hydroxyles du noyau catéchol se trouvent en position 3 et 4. Cela peut être illustré avec l’adrénaline qui induit une vasoconstriction par stimulation des récepteurs α1. Les études de modélisation moléculaire...
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Dérivés de la phényléthylamine
BIBLIOGRAPHIE
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(1) - KINSELLA (G.K.), ROZAS (I.), WATSON (G.W.) - Modelling the interaction of catecholamines with the α1A adrenoceptor towards a ligand-induced receptor structure. - Journal of computer aided molecular design, 19(6), p. 357-367 (2005).
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(3) - LIPKIND (G.M.), FOZZARD (H.A.) - Molecular modeling of interactions of dihydropyridines and phenylalkylamines with the inner pore of the L-type Ca2+ channel. - Molecular Pharmacology, 63(3), p. 499-511 (2003).
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(4) - GRAHAM (L.P.) - An introduction to medicinal chemistry. - 7e édition, Oxford University Press (2023).
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(5) - NEAL (M.) - Pharmacologie médicale. - 7e édition, De Boeck Supérieur (2021).
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