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RÉSUMÉ
De très nombreuses classes de médicaments sont issues de familles chimiques ayant un motif structural commun. En fonction des substitutions effectuées sur ce squelette de base, la molécule synthétisée aura une affinité pour tel ou tel récepteur ou enzyme. L’analyse successive de ces structures privilégiées (sulfamides, dérivés azolés, stéroïdes, systèmes polycycliques, bases puriques et pyrimidiques…) permet d’aborder dans cet article la plupart de l’arsenal thérapeutique à la disposition du corps médical : antalgiques, antibiotiques, anti-hypertenseurs, psychotropes, anticancéreux, traitements hormonaux…
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Pascal COUDERT : Professeur de chimie thérapeutique, Faculté de pharmacie – UMR 990/INSERM – Clermont-Ferrand – France
INTRODUCTION
Certains groupements fonctionnels sont porteurs d’une activité biologique et confèrent cette activité avec une fréquence hautement significative aux molécules sur lesquelles ils peuvent être greffés. Par exemple, les alcools et les phénols présentent respectivement des effets sédatifs et antiseptiques, alors que le motif bis-(2-chloroéthylamine), retrouvé chez plusieurs agents anticancéreux tels que le chlorambucil, est responsable de leurs propriétés alkylantes. De la même manière, des squelettes cycliques, comme l’enchaînement cyclopentanoperhydrophénantrique, constitue le motif commun des stéroïdes à activité hormonale, anti-inflammatoire, diurétique et cardiostimulante.
Ainsi, des éléments structuraux particuliers, regroupés sous le terme de pharmacophore, sont reconnus par une cible, récepteur ou enzyme, et responsables de l’activité biologique. Les substituants fixés sur ces pharmacophores n’interviennent que pour moduler l’activité et/ou pour modifier la pharmacocinétique des principes actifs : augmentation de la durée d’action, diminution de la toxicité, amélioration de la biodisponibilité, augmentation de la stabilité…
Les relations structures-activité qualitatives, établies à l’origine empiriquement à partir de l’analyse des formules des principes actifs, ont été confortées puis se sont développées grâce aux études de modélisation moléculaire, pour devenir indispensables dans le cadre de la conception de nouveaux médicaments (drug design).
L’objectif de cet article est d’apprendre dans un premier temps à reconnaître les principaux motifs structuraux vecteurs d’activité pharmacologique, à partir de principes actifs caractéristiques des principales familles de médicaments actuellement sur le marché. Dans un second temps, les mécanismes d’action fondamentaux de chaque classe thérapeutique sont abordés en lien avec les squelettes des substances actives.
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- Version archivée 1 de sept. 2014 par Pascal COUDERT
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Dérivés à squelette phénylpipéridinique et composés apparentés
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9. Phénothiazines et leurs analogues structuraux
La découverte de médicaments actifs dans le domaine du système nerveux central est liée à l’histoire des phénothiazines, composés tricycliques comportant un cycle central parathiazine et 2 noyaux benzéniques accolés. L’une des premières phénothiazines utilisées en thérapeutique fut la prométhazine en 1946 pour ses propriétés antihistaminiques (figure 14).
C’est ainsi que le professeur H. Laborit, médecin militaire à l’hôpital de Bizerte en Tunisie, cherchant comment améliorer les conditions d’intervention chirurgicale sur les soldats en état de choc, eut l’idée d’utiliser des substances susceptibles de bloquer les réactions incontrôlables de leur système nerveux, des antihistaminiques de la famille des phénothiazines. En étudiant l’effet de ces « cocktails lytiques » en anesthésiologie, il s’aperçut rapidement que la chlorpromazine, phénothiazine nouvellement synthétisée par Courvoisier chez Rhône-Poulenc, possédait des propriétés différentes de celles des antihistaminiques étudiés jusqu’alors. Cette molécule particulière provoquant un « désintérêt du malade pour ce qui se passe autour de lui », H. Laborit fit alors part de cette observation à deux collègues psychiatres de l’Hôpital Sainte-Anne à Paris, les professeurs J. Delay et P. Denicker et les encouragea à la tester sur des malades mentaux. Observant systématiquement les effets de la chlorpromazine dans différents troubles psychiatriques, ces médecins constatèrent une inhibition de l’agitation psychomotrice, des hallucinations et des délires des schizophrènes sans perturbation importante de la vigilance. Les malades sont « plongés dans une douce indifférence, ils semblent séparés de l’ambiance par une cloison invisible », notèrent J. Delay et P. Deniker en 1952. Ils relevèrent également que la chlorpromazine induisait un syndrome neurologique réversible comparable à la maladie de Parkinson avec bradykinésie, hypertonie musculaire et tremblements. Ces deux volets du tableau clinique, effet antipsychotique et effet neurologique, constituent encore les caractères principaux de cette nouvelle classe d’agents pharmacologiques, qui a profondément modifié les possibilités thérapeutiques et l’attitude du monde médical et de la société...
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Phénothiazines et leurs analogues structuraux
BIBLIOGRAPHIE
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(1) - KINSELLA (G.K.), ROZAS (I.), WATSON (G.W.) - Modelling the interaction of catecholamines with the α1A adrenoceptor towards a ligand-induced receptor structure. - Journal of computer aided molecular design, 19(6), p. 357-367 (2005).
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(3) - LIPKIND (G.M.), FOZZARD (H.A.) - Molecular modeling of interactions of dihydropyridines and phenylalkylamines with the inner pore of the L-type Ca2+ channel. - Molecular Pharmacology, 63(3), p. 499-511 (2003).
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(4) - GRAHAM (L.P.) - An introduction to medicinal chemistry. - 7e édition, Oxford University Press (2023).
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(5) - NEAL (M.) - Pharmacologie médicale. - 7e édition, De Boeck Supérieur (2021).
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