Bibliographie & annexes
Présentation
En anglais
RÉSUMÉ
De très nombreuses classes de médicaments sont issues de familles chimiques ayant un motif structural commun. En fonction des substitutions effectuées sur ce squelette de base, la molécule synthétisée aura une affinité pour tel ou tel récepteur ou enzyme. L’analyse successive de ces structures privilégiées (sulfamides, dérivés azolés, stéroïdes, systèmes polycycliques, bases puriques et pyrimidiques…) permet d’aborder dans cet article la plupart de l’arsenal thérapeutique à la disposition du corps médical : antalgiques, antibiotiques, anti-hypertenseurs, psychotropes, anticancéreux, traitements hormonaux…
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Very numerous classes of drugs arise from chemical families having a common structural pattern. According to the substitutions made on this basic skeleton, the synthesized molecule will have an affinity for such or such receptor or enzyme. The sequential analysis of these privileged structures (sulfonamides, azole derivatives, steroids, polycyclic systems, purine and pyrimidine bases…) allows to approach on this article most of the armamentarium at the disposal of the medical profession: antalgics, antibiotics, antihypertensive drugs, psychotropic drugs, antineoplastic agents, hormonal treatments….
Auteur(s)
-
Pascal COUDERT : Professeur de chimie thérapeutique, Faculté de pharmacie – UMR 990/INSERM – Clermont-Ferrand – France
INTRODUCTION
Certains groupements fonctionnels sont porteurs d’une activité biologique et confèrent cette activité avec une fréquence hautement significative aux molécules sur lesquelles ils peuvent être greffés. Par exemple, les alcools et les phénols présentent respectivement des effets sédatifs et antiseptiques, alors que le motif bis-(2-chloroéthylamine), retrouvé chez plusieurs agents anticancéreux tels que le chlorambucil, est responsable de leurs propriétés alkylantes. De la même manière, des squelettes cycliques, comme l’enchaînement cyclopentanoperhydrophénantrique, constitue le motif commun des stéroïdes à activité hormonale, anti-inflammatoire, diurétique et cardiostimulante.
Ainsi, des éléments structuraux particuliers, regroupés sous le terme de pharmacophore, sont reconnus par une cible, récepteur ou enzyme, et responsables de l’activité biologique. Les substituants fixés sur ces pharmacophores n’interviennent que pour moduler l’activité et/ou pour modifier la pharmacocinétique des principes actifs : augmentation de la durée d’action, diminution de la toxicité, amélioration de la biodisponibilité, augmentation de la stabilité…
Les relations structures-activité qualitatives, établies à l’origine empiriquement à partir de l’analyse des formules des principes actifs, ont été confortées puis se sont développées grâce aux études de modélisation moléculaire, pour devenir indispensables dans le cadre de la conception de nouveaux médicaments (drug design).
L’objectif de cet article est d’apprendre dans un premier temps à reconnaître les principaux motifs structuraux vecteurs d’activité pharmacologique, à partir de principes actifs caractéristiques des principales familles de médicaments actuellement sur le marché. Dans un second temps, les mécanismes d’action fondamentaux de chaque classe thérapeutique sont abordés en lien avec les squelettes des substances actives.
L'expertise technique et scientifique de référence
KEYWORDS
pharmacophores | structure activity relationships | classes of the drugs
VERSIONS
- Version archivée 1 de sept. 2014 par Pascal COUDERT
DOI (Digital Object Identifier)
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Présentation
Conclusion
En anglais
11. Autres structures chimiques privilégiées
Certains motifs structuraux ne se retrouvent que dans une seule classe thérapeutique et sont les vecteurs d’une activité pharmacologique bien précise. Il en est ainsi de plusieurs familles d’antibiotiques, d’anti-inflammatoires non stéroïdiens, d’anesthésiques locaux, d’inhibiteurs de la résorption osseuse, d’antagonistes calciques et d’antitumoraux alkylants.
11.1 Béta-lactamines, quinolones et aminosides à activité antibiotique
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Les béta-lactamines sont des substances antibiotiques à noyau β-lactame (figure 22) qui regroupent deux familles : les pénicillines et les céphalosporines.
Les premiers composés d’origine naturelle, uniquement utilisables par voie injectable en raison de leur instabilité en milieu acide, ont été modifiés par hémisynthèse de façon, d’une part à obtenir des dérivés administrables par voie orale, et d’autre part à élargir le spectre antibactérien. Tous les principes actifs de cette classe thérapeutique agissent en inhibant la synthèse de la paroi des bactéries.
-
Les quinolones sont des antibiotiques de synthèse. Leur mise au point fut une conséquence directe d’une découverte fortuite à la fin des années 1950. En effet, les solvants de lavage utilisés pour la purification de la chloroquine, composé à activité antipaludéenne, possédaient une activité bactéricide due à la présence d’un produit de synthèse secondaire, la 7-chloroquinoline qui donna naissance en 1962 aux quinolones de première génération aujourd’hui disparues, comme l’acide pipémidique actif dans les infections urinaires basses. Un grand progrès eut lieu au début des années 1980 avec la mise au point des fluoroquinolones possédant un atome de fluor sur le squelette bicyclique (figure 23).
Grâce à une puissance accrue, le choix d’utilisation de ces nouvelles molécules s’étend des infections vénériennes et intestinales aux infections respiratoires et osseuses. Elles exercent un effet inhibiteur sélectif sur la synthèse de l’ADN bactérien par action sur les ADN gyrases, enzymes responsables de la régulation des surenroulements de l’ADN.
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Les aminosides sont...
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Autres structures chimiques privilégiées
BIBLIOGRAPHIE
-
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(3) - LIPKIND (G.M.), FOZZARD (H.A.) - Molecular modeling of interactions of dihydropyridines and phenylalkylamines with the inner pore of the L-type Ca2+ channel. - Molecular Pharmacology, 63(3), p. 499-511 (2003).
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(4) - GRAHAM (L.P.) - An introduction to medicinal chemistry. - 7e édition, Oxford University Press (2023).
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(5) - NEAL (M.) - Pharmacologie médicale. - 7e édition, De Boeck Supérieur (2021).
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