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RÉSUMÉ
De très nombreuses classes de médicaments sont issues de familles chimiques ayant un motif structural commun. En fonction des substitutions effectuées sur ce squelette de base, la molécule synthétisée aura une affinité pour tel ou tel récepteur ou enzyme. L’analyse successive de ces structures privilégiées (sulfamides, dérivés azolés, stéroïdes, systèmes polycycliques, bases puriques et pyrimidiques…) permet d’aborder dans cet article la plupart de l’arsenal thérapeutique à la disposition du corps médical : antalgiques, antibiotiques, anti-hypertenseurs, psychotropes, anticancéreux, traitements hormonaux…
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Pascal COUDERT : Professeur de chimie thérapeutique, Faculté de pharmacie – UMR 990/INSERM – Clermont-Ferrand – France
INTRODUCTION
Certains groupements fonctionnels sont porteurs d’une activité biologique et confèrent cette activité avec une fréquence hautement significative aux molécules sur lesquelles ils peuvent être greffés. Par exemple, les alcools et les phénols présentent respectivement des effets sédatifs et antiseptiques, alors que le motif bis-(2-chloroéthylamine), retrouvé chez plusieurs agents anticancéreux tels que le chlorambucil, est responsable de leurs propriétés alkylantes. De la même manière, des squelettes cycliques, comme l’enchaînement cyclopentanoperhydrophénantrique, constitue le motif commun des stéroïdes à activité hormonale, anti-inflammatoire, diurétique et cardiostimulante.
Ainsi, des éléments structuraux particuliers, regroupés sous le terme de pharmacophore, sont reconnus par une cible, récepteur ou enzyme, et responsables de l’activité biologique. Les substituants fixés sur ces pharmacophores n’interviennent que pour moduler l’activité et/ou pour modifier la pharmacocinétique des principes actifs : augmentation de la durée d’action, diminution de la toxicité, amélioration de la biodisponibilité, augmentation de la stabilité…
Les relations structures-activité qualitatives, établies à l’origine empiriquement à partir de l’analyse des formules des principes actifs, ont été confortées puis se sont développées grâce aux études de modélisation moléculaire, pour devenir indispensables dans le cadre de la conception de nouveaux médicaments (drug design).
L’objectif de cet article est d’apprendre dans un premier temps à reconnaître les principaux motifs structuraux vecteurs d’activité pharmacologique, à partir de principes actifs caractéristiques des principales familles de médicaments actuellement sur le marché. Dans un second temps, les mécanismes d’action fondamentaux de chaque classe thérapeutique sont abordés en lien avec les squelettes des substances actives.
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- Version archivée 1 de sept. 2014 par Pascal COUDERT
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Phénothiazines et leurs analogues structuraux
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8. Benzazépines et benzazocines
Le motif tétrahydrobenzazépinique se retrouve chez quelques médicaments du domaine cardiovasculaire et surtout dans une famille de nombreux principes actifs à activité anxiolytique, les benzodiazépines (figure 13). L’élargissement du cycle azépinique à 8 maillons fournit un composé intéressant à propriétés antalgiques, le néfopam.
8.1 Anxiolytiques
La fin des années 1950 vit la mise sur le marché du chlordiazépoxyde, première benzodiazépine synthétisée par L. Sternbach. Puis le diazépam fut commercialisé en 1964 suivi par une vingtaine d’autres dérivés. L’étude pharmacologique de ces principes actifs montra qu’ils possédaient tous des propriétés anxiolytiques, sédatives, anticonvulsivantes et myorelaxantes, mais d’intensité variable en fonction des groupements fixés sur le squelette bicyclique. Ces différents effets s’expliquent par le fait que les benzodiazépines renforcent la transmission nerveuse médiée par l’acide γ aminobutyrique, neurotransmetteur inhibiteur principal du système nerveux central. Il s’ensuit une augmentation de la fréquence d’ouverture des canaux chlore conduisant à une hyperpolarisation des cellules et donc à une diminution de l’excitabilité cellulaire.
Le diazépam constitue un traitement symptomatique de l’anxiété, mais peut également prévenir les convulsions fébriles de l’enfant et être indiqué dans le sevrage alcoolique. Le remplacement du cycle benzénique accolé au noyau diazépinique par un thiophène (clotiazepam), de même que le déplacement de l’un des azotes (clobazam), ne modifie que très peu le profil d’activité des molécules agissant plutôt sur leurs propriétés pharmacocinétiques. L’introduction d’un cycle supplémentaire imidazolé tend aussi à moduler l’activité, accentuant par exemple l’effet sédatif et hypnotique comme dans le cas du midazolam utilisé en anesthésiologie.
Par contre, la suppression du cycle phényle fixé sur le squelette benzodiazépinique confère à la molécule (flumazénil) des propriétés antagonistes utilisées en anesthésiologie pour neutraliser les effets sédatifs centraux exercés par les benzodiazépines.
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Benzazépines et benzazocines
BIBLIOGRAPHIE
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(1) - KINSELLA (G.K.), ROZAS (I.), WATSON (G.W.) - Modelling the interaction of catecholamines with the α1A adrenoceptor towards a ligand-induced receptor structure. - Journal of computer aided molecular design, 19(6), p. 357-367 (2005).
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(3) - LIPKIND (G.M.), FOZZARD (H.A.) - Molecular modeling of interactions of dihydropyridines and phenylalkylamines with the inner pore of the L-type Ca2+ channel. - Molecular Pharmacology, 63(3), p. 499-511 (2003).
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(4) - GRAHAM (L.P.) - An introduction to medicinal chemistry. - 7e édition, Oxford University Press (2023).
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(5) - NEAL (M.) - Pharmacologie médicale. - 7e édition, De Boeck Supérieur (2021).
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