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RÉSUMÉ
Le polymorphisme peut générer des différences au niveau des caractéristiques des médicaments. Ceci justifie que les autorités de santé exigent une étude approfondie de ce phénomène sur tous les médicaments, y compris les génériques. Cet article explicite les conséquences possibles du polymorphisme et présente les aspects réglementaires liés à ce phénomène. Il conclut avec une présentation des conséquences du polymorphisme dans d'autres secteurs, et notamment dans l'agro-alimentaire.
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Michel BAUER : Directeur du Département international d’analyse Sanofi-Synthélabo
INTRODUCTION
Cet article est essentiellement consacré aux conséquences du polymorphisme dans le domaine pharmaceutique. Comme cela a été expliqué dans l’article précédent , deux formes cristallines peuvent présenter suffisamment de différence d’enthalpie libre de Gibbs (à pression et température données) pour que les différences de solubilité, de cinétique de dissolution et de réactivité chimique aient des conséquences notables sur la biodisponibilité et la stabilité de médicaments. Cela explique pourquoi les autorités de santé exigent une étude approfondie de ce phénomène qui doit être présenté dans les dossiers d’enregistrement (y compris ceux des produits génériques). Des exemples ainsi qu’une liste de références importantes sont fournis afin de permettre au lecteur un approfondissement dans ce domaine. Une étude particulière concernant l’influence du faciès cristallin et des états d’agglomération/agrégation est aussi décrite. Enfin un bref examen des conséquences du polymorphisme dans le domaine alimentaire et dans celui des colorants est proposé pour terminer.
Pour une étude complète sur le sujet, le lecteur est invité à consulter les deux fascicules précédents :
Cristallisation et polymorphisme. Description du phénomène
Cristallisation et polymorphisme. Physico-chimie du polymorphisme
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2. Quelques aspects réglementaires concernant le domaine pharmaceutique
La nécessité d’étudier le polymorphisme et les propriétés physiques des principes actifs et des excipients a été reconnue depuis longtemps par les autorités de santé délivrant les autorisations de mise sur le marché. Cependant, les « guidelines » n’étaient pas du tout détaillées quant à la façon de mettre en place une stratégie d’étude et de définir des normes de qualité tant au niveau du principe actif que du produit fini. À notre connaissance, l’un des premiers articles consacré à ce sujet est celui de Byrn et al. [53] qui présentait 4 arbres de décision traitant des études à effectuer dans le cas du polymorphisme, des hydrates/solvates, des solvates désolvatés et des phases amorphes. Partant de ces travaux initiaux, l’organisation ICH (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) a publié un guideline Q6A [54] incluant une définition du polymorphisme faisant également référence à l’existence des phases amorphes.
En annexe au document ICH se trouve explicité un arbre de décision divisé en trois parties :
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la première concerne le principe actif et mentionne la nécessité de pratiquer un criblage polymorphique et, si plusieurs formes (y compris les phases amorphes) ont été mises en évidence, la nécessité de les caractériser structuralement (rayons X, analyse calorimétrique différentielle, spectroscopie, microscopie, etc.) ;
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la deuxième partie concerne la caractérisation des propriétés physico-chimiques des différentes formes (solubilité, stabilité, habitus, etc.). C’est à ce niveau qu’une évaluation possible de l’impact sur la biodisponibilité et la fabricabilité doit être effectuée, en particulier si un mélange de formes est possible. Le cas échéant, une méthode de dosage et des normes devront être proposées ;
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la dernière partie concerne les conséquences éventuelles sur le produit pharmaceutique lui-même. La stabilité de la forme seule ou du mélange doit être évaluée et des normes mises en place (sur le profil de dissolution, par exemple), en particulier si une corrélation existe entre la dissolution et la biodisponibilité.
L’ensemble de ces travaux doit être soigneusement documenté dans...
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BIBLIOGRAPHIE
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(1) - ALI (A.A.), FAROUK (A.) - Comparative studies on the bioavailability of ampicillin anhydrate and trihydrate - . International Journal of Pharmaceutics, 9, p. 239-243 (1981).
-
(2) - HILL (S.A.), JONES (K.H.), SEAGER (H.), TASKIS (C.B.) - Dissolution and bioavailability of the anhydrate and trihydrate forms of ampicillin - . Journal of Pharmaceutics and Pharmacology, 27, p. 594 (1975).
-
(3) - MEYER (M.C.), STRAUGHN (A.B.), JARVI (E.J.), al - The bioequivalence of carbamazepine tablets with a history of clinical failures - . Pharmaceutical Research, 9(12), p. 1612-1616 (1992).
-
(4) - KAHELA (P.), AALTONEN (R.), LEWING (E.), ANTILLA (M.), KRISTOFFERSON (E.) - Pharmacokinetics and dissolution of two crystalline forms of carbamazepine - . International Journal of Pharmaceutics, 14, p. 103-112 (1983).
-
(5) - DRAGUET-BRUGHMANS (M.), BOUCHE (R.), FLANDRE (J.P.), VAN DEN BULCKE (A.) - Polymorphisme et biodisponibilité du pentobarbital - . Pharmaceutica Acta Helvetica, 54(5), p. 140-145 (1979).
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ANNEXES
LULLO (E.) - Le polymorphisme et le pseudopolymorphisme de l’état solide : conséquences sur la cinétique de dissolution de certaines formes orales solides. - Université Louis-Pasteur (Strasbourg (2004).
FABRE (I.) - Étude du polymorphisme d’un composé pharmaceutique. - Université René-Descartes (Paris) (2003).
BUSIGNIES (V.) - Propriétés mécaniques de compacts à base de lactoses : influence du polymorphisme. - Université Paris-Sud (2002).
GUITTARD (F.) - Étude du polymorphisme de l’ibuprofène et de ses interactions avec la poly-E-caprolactone, par les méthodes d’analyse thermique, et modélisation. - Université de Montpellier I. UFR des sciences pharmaceutiques et biologiques (2001).
POULIGUE (M.) - Rôle des paramètres pharmacocinétiques et de la pharmacogénétique dans la pharmacomodulation des médicaments : application au polymorphisme de la thiopurine méthyltransférase. - Pharmacie (Nantes) (2000).
FOISSAC (A.) - Étude du polymorphisme solide du F12511, substance d’intérêt thérapeutique. - Université de Montpellier I (2000).
RAMET (C.) - Le polymorphisme dans l’industrie pharmaceutique : approche théorique et approche expérimentale. - Université de Paris V (2000).
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