Bibliographie & annexes
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RÉSUMÉ
Le polymorphisme peut générer des différences au niveau des caractéristiques des médicaments. Ceci justifie que les autorités de santé exigent une étude approfondie de ce phénomène sur tous les médicaments, y compris les génériques. Cet article explicite les conséquences possibles du polymorphisme et présente les aspects réglementaires liés à ce phénomène. Il conclut avec une présentation des conséquences du polymorphisme dans d'autres secteurs, et notamment dans l'agro-alimentaire.
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Lire l’articleAuteur(s)
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Michel BAUER : Directeur du Département international d’analyse Sanofi-Synthélabo
INTRODUCTION
Cet article est essentiellement consacré aux conséquences du polymorphisme dans le domaine pharmaceutique. Comme cela a été expliqué dans l’article précédent , deux formes cristallines peuvent présenter suffisamment de différence d’enthalpie libre de Gibbs (à pression et température données) pour que les différences de solubilité, de cinétique de dissolution et de réactivité chimique aient des conséquences notables sur la biodisponibilité et la stabilité de médicaments. Cela explique pourquoi les autorités de santé exigent une étude approfondie de ce phénomène qui doit être présenté dans les dossiers d’enregistrement (y compris ceux des produits génériques). Des exemples ainsi qu’une liste de références importantes sont fournis afin de permettre au lecteur un approfondissement dans ce domaine. Une étude particulière concernant l’influence du faciès cristallin et des états d’agglomération/agrégation est aussi décrite. Enfin un bref examen des conséquences du polymorphisme dans le domaine alimentaire et dans celui des colorants est proposé pour terminer.
Pour une étude complète sur le sujet, le lecteur est invité à consulter les deux fascicules précédents :
Cristallisation et polymorphisme. Description du phénomène
Cristallisation et polymorphisme. Physico-chimie du polymorphisme
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Quelques aspects réglementaires concernant le domaine pharmaceutique
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1. Conséquences essentielles du polymorphisme dans le domaine pharmaceutique
Les articles parus précédemment et ont déjà fait entrevoir les principales conséquences attendues dans le domaine pharmaceutique.
Elles concernent essentiellement :
-
la cinétique de dissolution et, éventuellement, la biodisponibilité ;
-
la fabricabilité du principe actif et du produit fini ;
-
la stabilité de ces deux derniers.
Ces domaines ayant déjà été plus ou moins développés, nous nous contenterons donc ici d’aborder brièvement certains aspects.
1.1 Polymorphisme / cinétique de dissolution et biodisponibilité
La plupart des médicaments sont encore prescrits par voie orale (comprimés, gélules, suspensions, solutions buvables). La forme galénique une fois arrivée dans l’estomac va subir un processus de délitement / désintégration libérant progressivement le principe actif tout au long du tractus gastro-intestinal. Celui-ci passera ensuite en solution à l’état moléculaire. Il pourra alors diffuser vers la paroi cellulaire intestinale. Par un processus de perméation, la molécule active traversera le système cellulaire pour aboutir dans la circulation sanguine où elle pourra rejoindre son(ses) site(s) d’action (figure 1).
En simplifiant (en particulier en ne prenant pas en compte le métabolisme possible), on peut dire que la concentration sanguine finale C de la molécule est fonction de la cinétique de dissolution in vivo (J) et de la vitesse de perméation (P) de la molécule à travers la paroi intestinale.
Pour toute molécule active, on considère a priori trois situations (figure 1) en termes de profil pharmacocinétique :
-
la concentration C peut, à un moment donné, dépasser la concentration toxique ;
-
la concentration maximale...
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Conséquences essentielles du polymorphisme dans le domaine pharmaceutique
BIBLIOGRAPHIE
-
(1) - ALI (A.A.), FAROUK (A.) - Comparative studies on the bioavailability of ampicillin anhydrate and trihydrate - . International Journal of Pharmaceutics, 9, p. 239-243 (1981).
-
(2) - HILL (S.A.), JONES (K.H.), SEAGER (H.), TASKIS (C.B.) - Dissolution and bioavailability of the anhydrate and trihydrate forms of ampicillin - . Journal of Pharmaceutics and Pharmacology, 27, p. 594 (1975).
-
(3) - MEYER (M.C.), STRAUGHN (A.B.), JARVI (E.J.), al - The bioequivalence of carbamazepine tablets with a history of clinical failures - . Pharmaceutical Research, 9(12), p. 1612-1616 (1992).
-
(4) - KAHELA (P.), AALTONEN (R.), LEWING (E.), ANTILLA (M.), KRISTOFFERSON (E.) - Pharmacokinetics and dissolution of two crystalline forms of carbamazepine - . International Journal of Pharmaceutics, 14, p. 103-112 (1983).
-
(5) - DRAGUET-BRUGHMANS (M.), BOUCHE (R.), FLANDRE (J.P.), VAN DEN BULCKE (A.) - Polymorphisme et biodisponibilité du pentobarbital - . Pharmaceutica Acta Helvetica, 54(5), p. 140-145 (1979).
-
...
ANNEXES
LULLO (E.) - Le polymorphisme et le pseudopolymorphisme de l’état solide : conséquences sur la cinétique de dissolution de certaines formes orales solides. - Université Louis-Pasteur (Strasbourg (2004).
FABRE (I.) - Étude du polymorphisme d’un composé pharmaceutique. - Université René-Descartes (Paris) (2003).
BUSIGNIES (V.) - Propriétés mécaniques de compacts à base de lactoses : influence du polymorphisme. - Université Paris-Sud (2002).
GUITTARD (F.) - Étude du polymorphisme de l’ibuprofène et de ses interactions avec la poly-E-caprolactone, par les méthodes d’analyse thermique, et modélisation. - Université de Montpellier I. UFR des sciences pharmaceutiques et biologiques (2001).
POULIGUE (M.) - Rôle des paramètres pharmacocinétiques et de la pharmacogénétique dans la pharmacomodulation des médicaments : application au polymorphisme de la thiopurine méthyltransférase. - Pharmacie (Nantes) (2000).
FOISSAC (A.) - Étude du polymorphisme solide du F12511, substance d’intérêt thérapeutique. - Université de Montpellier I (2000).
RAMET (C.) - Le polymorphisme dans l’industrie pharmaceutique : approche théorique et approche expérimentale. - Université de Paris V (2000).
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