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RÉSUMÉ
Cet article a choisi de mettre en lumière l’importance de l’énantiométrie et de l’isomérie géométrique dans le domaine du médicament. En effet, la stéréochimie des molécules peut entraîner de fortes variations de l’activité pharmacologique et des caractéristiques pharmacocinétiques du médicament (absorption, fixation aux protéines plasmatiques, métabolisme, élimination). Le développement des méthodes de synthèse et de séparation facilite maintenant l’étude des propriétés biologiques propres à chaque énantiomère.
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Serge KIRKIACHARIAN : Professeur émérite à la Faculté des sciences pharmaceutiques et biologiques de l’Université de Paris-Sud
INTRODUCTION
L’objectif de ce texte est de présenter de façon succincte et en les illustrant d’exemples appropriés, les divers problèmes d’activité, de propriétés pharmaco-toxicologiques et pharmaceutiques soulevés par le développement de médicaments chiraux ou d’isomères géométriques. Un aperçu de la réglementation lors de la mise sur le marché d’un médicament chiral sera également évoqué. Cette mise au point constitue ainsi un complément aux diverses publications dédiées à la stéréo-isomérie et aux applications thérapeutiques des médicaments .
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1. Présentation générale
Le lecteur pourra se reporter aux références .
La recherche de nouveaux médicaments s’est notablement enrichie grâce aux apports de la chimie combinatoire, au criblage à haut débit et à la modélisation moléculaire. Ces outils, associés aux progrès de la biologie, ont permis la mise en évidence de principes actifs originaux, correspondant à des chefs de file, dont l’optimisation a conduit à la mise sur le marché de nouveaux médicaments. Cependant, les diverses cibles des médicaments ont une structure protéique, lipo- ou glyco-protéique correspondant à des enzymes, des canaux ioniques, des récepteurs membranaires ou à des polynucléotides tels que les ADN. De telles molécules complexes présentant une structure spatiale asymétrique peuvent conduire à des interactions et à des affinités de fixation différentes avec des principes actifs également asymétriques.
Cette situation conduit souvent à des variations de l’activité pharmacologique et à des caractéristiques pharmacocinétiques du médicament (absorption, fixation aux protéines plasmatiques, métabolisme, élimination) en fonction de sa propre stéréochimie. De plus, lorsqu’un métabolite est responsable de l’activité du principe actif, des variations interindividuelles peuvent se révéler en fonction des génotypes des cytochromes P450 intervenant sur son métabolisme. Dans ces conditions, il paraît logique, avant toute mise sur le marché d’un nouveau médicament, de prendre la précaution de séparer chacun des isomères optiques ou géométriques afin d’en examiner les propriétés pharmacologiques, toxicologiques et pharmacocinétiques propres.
D’un point de vue pratique, l’examen des différents médicaments chiraux commercialisés jusqu’à ces dernières années montre qu’il s’agit le plus souvent de mélanges racémiques constitués d’égales proportions des deux énantiomères. Avec le développement de méthodes...
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BIBLIOGRAPHIE
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(1) - * - Ouvrages et revues traitant des rapports entre la stéréochimie et les propriétés pharmacologiques et pharmacocinétiques de médicaments : WINEFORDER (J.D.). – The impact of stereochemistry on drug development and use. Volume 12. John Wiley and Sons Inc., New York (1997) ; WAINER (I.W.) et DRAYER (D.E.). – Stereochemistry. Analytical methods and pharmacology. Marcel Dekker Inc., New York and Basel (1988) ; ISLAM (M.R.), MAHDI (J.G.) et BOWEN (I.D.). – Pharmacological Importance of Stereochemical Resolution of Enantiomeric Drugs. Drugs Safety, 17, 149-65 (1997).
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(2) - * - Ouvrages et revues traitant de la structure, de la préparation et des indications thérapeutiques de principes actifs : The Merck Index 13th edition, Merck and Co Inc. Whitehouse Station NJ (2001) ; KIRKIACHARIAN (S.). – Guide de Chimie Thérapeutique, Ellipses Édition Marketing, Paris (1996) ; MARTINDALE. – The Extra Pharmacopeia. The Royal Pharmaceutical Society, 31st Edition, London (1996) ; Précis de Chimie Thérapeutique, Tec et Doc. Lavosier, Paris ; Dictionnaire Vidal des spécialités pharmaceutiques, Paris (2004).
-
(3) - AGRANAT (I.), CANER (H.) - Intellectual property and chirality of drugs. - Drug Discov. Today, 4, 313-21 (1999).
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(4) - ELIEL (E.L.), WILEN (S.H.) - Stéréochimie des composés...
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