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RÉSUMÉ
Cet article a choisi de mettre en lumière l’importance de l’énantiométrie et de l’isomérie géométrique dans le domaine du médicament. En effet, la stéréochimie des molécules peut entraîner de fortes variations de l’activité pharmacologique et des caractéristiques pharmacocinétiques du médicament (absorption, fixation aux protéines plasmatiques, métabolisme, élimination). Le développement des méthodes de synthèse et de séparation facilite maintenant l’étude des propriétés biologiques propres à chaque énantiomère.
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Serge KIRKIACHARIAN : Professeur émérite à la Faculté des sciences pharmaceutiques et biologiques de l’Université de Paris-Sud
INTRODUCTION
L’objectif de ce texte est de présenter de façon succincte et en les illustrant d’exemples appropriés, les divers problèmes d’activité, de propriétés pharmaco-toxicologiques et pharmaceutiques soulevés par le développement de médicaments chiraux ou d’isomères géométriques. Un aperçu de la réglementation lors de la mise sur le marché d’un médicament chiral sera également évoqué. Cette mise au point constitue ainsi un complément aux diverses publications dédiées à la stéréo-isomérie et aux applications thérapeutiques des médicaments .
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Chiralité et propriétés pharmacocinétiques
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4. Isomérie géométrique et médicaments
Sachant que les différences d’activité retrouvées chez des médicaments sont en rapport avec la structure spatiale de la cible asymétrique sur laquelle ils agissent, il n’est pas inutile d’évoquer l’importance de l’isomérie géométrique. Celle-ci résulte de la présence de substituants autour d’une double liaison conduisant à l’isomérie Z /E ou cis /trans. Les isomères géométriques tels que les butènes cis et trans ou les acides malique et fumarique sont dépourvus d’activité optique. Ils se caractérisent par l’absence de liberté de rotation autour de la liaison (figure 31).
Cette isomérie se rencontre également en cas de présence d’une double liaison entre un atome de carbone et un hétéroatome (exemple azote) et chez les dérivés alicycliques présentant deux centres chiraux (diméthylcyclohexanes) (figure 32).
Sur le plan biologique, l’isomérisation cis /trans intervient également dans l’édification de la structure spatiale des protéines, des récepteurs et des enzymes ainsi que sur leur activité. Elle peut favoriser la formation de ponts disulfure entre deux molécules de cystéine, de diverses liaisons du type hydrogène, hétéropolaire ou de Van der Waals ainsi que par l’intermédiaire des liaisons de la proline .
Les exemples suivants permettent d’illustrer l’importance de cette isomérie sur les plans thérapeutique et toxicologique.
4.1 Isomérie géométrique et activité thérapeutique
Sur le plan thérapeutique, la présence d’une isomérie géométrique cis /trans (Z /E) est à prendre en considération. En effet, dans certains cas, l’activité souhaitée est présente chez l’un des isomères, l’autre étant inactif. C’est ainsi que seuls les isomères Z ou cis du clopenthixol, le zuclopenthixol...
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BIBLIOGRAPHIE
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(1) - * - Ouvrages et revues traitant des rapports entre la stéréochimie et les propriétés pharmacologiques et pharmacocinétiques de médicaments : WINEFORDER (J.D.). – The impact of stereochemistry on drug development and use. Volume 12. John Wiley and Sons Inc., New York (1997) ; WAINER (I.W.) et DRAYER (D.E.). – Stereochemistry. Analytical methods and pharmacology. Marcel Dekker Inc., New York and Basel (1988) ; ISLAM (M.R.), MAHDI (J.G.) et BOWEN (I.D.). – Pharmacological Importance of Stereochemical Resolution of Enantiomeric Drugs. Drugs Safety, 17, 149-65 (1997).
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(2) - * - Ouvrages et revues traitant de la structure, de la préparation et des indications thérapeutiques de principes actifs : The Merck Index 13th edition, Merck and Co Inc. Whitehouse Station NJ (2001) ; KIRKIACHARIAN (S.). – Guide de Chimie Thérapeutique, Ellipses Édition Marketing, Paris (1996) ; MARTINDALE. – The Extra Pharmacopeia. The Royal Pharmaceutical Society, 31st Edition, London (1996) ; Précis de Chimie Thérapeutique, Tec et Doc. Lavosier, Paris ; Dictionnaire Vidal des spécialités pharmaceutiques, Paris (2004).
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(3) - AGRANAT (I.), CANER (H.) - Intellectual property and chirality of drugs. - Drug Discov. Today, 4, 313-21 (1999).
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(4) - ELIEL (E.L.), WILEN (S.H.) - Stéréochimie des composés...
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