Bibliographie & annexes
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RÉSUMÉ
Cet article a choisi de mettre en lumière l’importance de l’énantiométrie et de l’isomérie géométrique dans le domaine du médicament. En effet, la stéréochimie des molécules peut entraîner de fortes variations de l’activité pharmacologique et des caractéristiques pharmacocinétiques du médicament (absorption, fixation aux protéines plasmatiques, métabolisme, élimination). Le développement des méthodes de synthèse et de séparation facilite maintenant l’étude des propriétés biologiques propres à chaque énantiomère.
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Serge KIRKIACHARIAN : Professeur émérite à la Faculté des sciences pharmaceutiques et biologiques de l’Université de Paris-Sud
INTRODUCTION
L’objectif de ce texte est de présenter de façon succincte et en les illustrant d’exemples appropriés, les divers problèmes d’activité, de propriétés pharmaco-toxicologiques et pharmaceutiques soulevés par le développement de médicaments chiraux ou d’isomères géométriques. Un aperçu de la réglementation lors de la mise sur le marché d’un médicament chiral sera également évoqué. Cette mise au point constitue ainsi un complément aux diverses publications dédiées à la stéréo-isomérie et aux applications thérapeutiques des médicaments .
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Isomérie géométrique et médicaments
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3. Stéréo-isomérie et médicaments
D’un point de vue conceptuel, il faut attendre le début du XXe siècle pour noter avec Ehrlich l’importance des rapports entre la structure d’une substance et son activité, avec l’introduction de la notion de récepteur chimique lors de l’étude de l’activité antiparasitaire de colorants . Une substance ne pouvant agir que s’il lui est possible de se fixer sur sa cible à la manière d’une clef et de sa serrure (fixation du colorant sur le parasite). Par la suite, l’importance des rapports entre isomérie optique et activité biologique a fortement progressé avec la théorie de Esson et Stedman proposant en 1933 un modèle comportant pour une molécule chirale trois points de contact avec son récepteur (voir § 3.2.2 le cas des énantiomères de l’adrénaline). Mais c’est à partir de 1984 que Ariens soulignait l’importance de la stéréo-isomérie en pharmacologie, en considérant que, lorsque l’activité est présente chez un seul énantiomère, l’autre antipode peut être dépourvu d’activité voire donner lieu à des effets indésirables et représenter ainsi par sa présence dans un médicament racémique 50 % d’impuretés .
Dans le cas de produits naturels, la présence d’un ou plusieurs centres chiraux conduit à des isomères ayant un pouvoir rotatoire dextrogyre ou lévogyre. Les protéines, les enzymes et les récepteurs biologiques membranaires et nucléaires présentent une topologie spatiale tridimensionnelle bien définie et asymétrique. Il est évident que les interactions de médicaments chiraux avec ces systèmes biologiques...
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Stéréo-isomérie et médicaments
BIBLIOGRAPHIE
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(1) - * - Ouvrages et revues traitant des rapports entre la stéréochimie et les propriétés pharmacologiques et pharmacocinétiques de médicaments : WINEFORDER (J.D.). – The impact of stereochemistry on drug development and use. Volume 12. John Wiley and Sons Inc., New York (1997) ; WAINER (I.W.) et DRAYER (D.E.). – Stereochemistry. Analytical methods and pharmacology. Marcel Dekker Inc., New York and Basel (1988) ; ISLAM (M.R.), MAHDI (J.G.) et BOWEN (I.D.). – Pharmacological Importance of Stereochemical Resolution of Enantiomeric Drugs. Drugs Safety, 17, 149-65 (1997).
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(2) - * - Ouvrages et revues traitant de la structure, de la préparation et des indications thérapeutiques de principes actifs : The Merck Index 13th edition, Merck and Co Inc. Whitehouse Station NJ (2001) ; KIRKIACHARIAN (S.). – Guide de Chimie Thérapeutique, Ellipses Édition Marketing, Paris (1996) ; MARTINDALE. – The Extra Pharmacopeia. The Royal Pharmaceutical Society, 31st Edition, London (1996) ; Précis de Chimie Thérapeutique, Tec et Doc. Lavosier, Paris ; Dictionnaire Vidal des spécialités pharmaceutiques, Paris (2004).
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(3) - AGRANAT (I.), CANER (H.) - Intellectual property and chirality of drugs. - Drug Discov. Today, 4, 313-21 (1999).
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(4) - ELIEL (E.L.), WILEN (S.H.) - Stéréochimie des composés...
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