Bibliographie & annexes
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RÉSUMÉ
Cet article présente un exemple de gestion des risques liés aux procédés mis en œuvre dans le cadre du développement pharmaceutique d'une forme orale solide, avec intégration de la démarche de gestion des risques liés au procédé. Cette dernière consiste à identifier les situations à risque pour chaque attribut ou paramètre du procédé et à les analyser par rapport à leur probabilité de survenue, leurs conséquences et leur détectabilité. Les niveaux de risque correspondant peuvent ainsi être définis, permettant d’ajuster les conditions et les moyens de maîtrise complémentaires.
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Jean-Jacques HOURI : Ph.D., Ingénieur hospitalier en chef - Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Agence Générale des Équipements et Produits de Santé, Département affaires réglementaires, pharmaceutiques et médicales, Paris, France
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Mélisande BERNARD : Pharmacien PH – Université Paris Sud, UFR de Pharmacie, Groupe matériaux et santé, Châtenay-Malabry, France - Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Agence Générale des Équipements et Produits de Santé, Département de contrôle qualité et développement analytique, Paris, France
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Hassane SADOU-YAYE : Pharmacien, Université Paris Sud, UFR de Pharmacie, Groupe Matériaux et Santé, Châtenay-Malabry, France - Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Service de Pharmacie, Paris, France
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Bernard DO : Pharmacien MCU-PH – Université Paris Sud, UFR de Pharmacie, Groupe Matériaux et Santé, Châtenay-Malabry, France - Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Agence Générale des Équipements et Produits de Santé, Département de Contrôle Qualité et Développement Analytique, Paris, France
INTRODUCTION
En retenant un cas simple telle qu'une forme orale solide comprimé à libération immédiate, comprenant une substance active de classe 2 présentant une solubilité faible et une perméabilité élevée selon la classification biopharmaceutique (BCS), nous proposons d'étudier un développement pharmaceutique hypothétique basé sur une approche Quality by design (QbD) intégrant une analyse systématique du risque. À terme, la démarche retenue dans cet exemple pourra être généralisée à d'autres formes pharmaceutiques le cas échéant.
Le développement d'une nouvelle forme pharmaceutique comprend plusieurs étapes dont quatre essentielles :
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la formulation de la forme pharmaceutique ;
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le développement du procédé de fabrication ;
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la transposition du procédé précédemment développé ;
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la validation du procédé commercial.
La finalité de ce développement devra permettre l'obtention d'une formulation robuste et d'un procédé de fabrication piloté par une stratégie de contrôle garantissant les qualités de performance de la forme pharmaceutique lors de sa commercialisation.
L'approche fondée sur le strict respect du processus, défini lors de l"élaboration de la forme pharmaceutique et du contrôle qualité vérifiant la conformité aux spécifications prédéfinies, a montré ses limites dans la maîtrise de la qualité du produit. Les procédés de fabrication des produits pharmaceutiques évoluent en effet tout au long de leur cycle de vie, en réponse aux besoins d"optimisation et/ou à la nécessité de mise en conformité vis-à-vis de nouvelles exigences réglementaires. Nous verrons dans le cadre de cet exemple, que l'intégration de l'analyse de risque au sein d'une stratégie de contrôle optimisée permet de réduire les contrôles en fin de fabrication et d'améliorer les garanties apportées à la qualité de la forme pharmaceutique considérée.
Un glossaire en fin d'article présente les principaux acronymes utilisés.
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MOTS-CLÉS
management des risques qualité développement pharmaceutique qualité par la conception forme orale solide nouvelle forme pharmaceutique
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Cinquième phase du développement : transposition industrielle et étude de stabilité primaire
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5. Quatrième phase du développement : réalisation d'essais de formulation et de procédé
5.1 Essais de formulation
Les essais de formulation font suite aux essais réalisés pendant la phase de pré-formulation, et permettent d'identifier les attributs matières présentant un risque élevé d'impacter les CQAs du produit fini. Une évaluation qualitative et quantitative des formules en utilisant la méthode des plans d'expérience permet de choisir la formulation la plus adaptée. La proportion de CMC peut influencer les CQAs du produit fini (uniformité de teneur, dosage et dissolution), puisqu'en effet elle peut affecter d'une part, la qualité du compactage et d'autre part, la résistance à la rupture des comprimés lors de la phase de compression.
La sélection de la formulation finale devra prendre en compte les éléments résumés ci-dessous :
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la différence entre les différents grades d'excipients disponibles dans le commerce ;
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le choix de la granulométrie optimale de la substance active, la proportion idéale de cellulose microcristalline ;
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le pourcentage de désintégrant ;
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le pourcentage d'agent de lubrification ;
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le pourcentage nécessaire de stéarate de magnésium.
Comme pour la substance active, le tableau 11 résume les différentes variables inhérentes à la formulation et les CQAs potentiels du produit pharmaceutique, leur justification et l'évaluation du risque qualité. Les résultats de cette évaluation permettent d'établir une évaluation initiale du risque.
La justification de chaque niveau de risque attribuée à la substance active est précisée dans le tableau 12.
HAUT DE PAGE5.2 Essais de formulation : exemple d'approche expérimentale
Nous avons vu précédemment que la proportion de CMC, la distribution granulométrique de la substance active, la proportion de désintégrant (CC), de liant (HPC) et de lubrifiant (SM) étaient susceptibles d'impacter les CQAs du produit fini.
Afin de comprendre et de vérifier l'influence de ces facteurs, l'utilisation des plans d'expérience (DOE) est une approche de choix pour optimiser une formulation pharmaceutique ...
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BIBLIOGRAPHIE
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(1) - AMIDON (G.L.), LENNERN (H.), SHAH (V.P.) et al - A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification : the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability. - Pharm Res., 12, p. 413-420 (1995).
-
(2) - * - Quality by Design for ANDAs. An Example for Immediate-Release Dosage Forms http://www.fda.gov/downloads/Drugs/ DevelopmentApprovalProcess/ HowDrugsareDevelopedandApproved/ ApprovalApplications/AbbreviatedNewDrug ApplicationANDAGenerics/UCM304305.pdf
-
(3) - * - International conference on harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use, ICH Harmonised tripartite guideline. Quality Risk Management Q9. Step 4, 9 nov. 2005.
-
(4) - * - International conference on harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use, ICH Harmonised Tripartite Guideline, Pharmaceutical Development Q8, Step 4, 10 nov. 2005.
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(5) - * - International conference on harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use, ICH harmonised tripartite guideline,...
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