Bibliographie & annexes
Présentation
RÉSUMÉ
Cet article présente un exemple de gestion des risques liés aux procédés mis en œuvre dans le cadre du développement pharmaceutique d'une forme orale solide, avec intégration de la démarche de gestion des risques liés au procédé. Cette dernière consiste à identifier les situations à risque pour chaque attribut ou paramètre du procédé et à les analyser par rapport à leur probabilité de survenue, leurs conséquences et leur détectabilité. Les niveaux de risque correspondant peuvent ainsi être définis, permettant d’ajuster les conditions et les moyens de maîtrise complémentaires.
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This article presents an example of a quality-by-design approach used in the development of a solid oral dosage form, integrating the risk-based approach. The latter consists in identifying risk situations for each attribute or process parameter and analyzing them for their probability of occurrence, consequences and detectability, so as to establish associated risk levels, and allow appropriate conditions and a suitable control strategy to be implemented.
Auteur(s)
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Jean-Jacques HOURI : Ph.D., Ingénieur hospitalier en chef - Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Agence Générale des Équipements et Produits de Santé, Département affaires réglementaires, pharmaceutiques et médicales, Paris, France
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Mélisande BERNARD : Pharmacien PH – Université Paris Sud, UFR de Pharmacie, Groupe matériaux et santé, Châtenay-Malabry, France - Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Agence Générale des Équipements et Produits de Santé, Département de contrôle qualité et développement analytique, Paris, France
-
Hassane SADOU-YAYE : Pharmacien, Université Paris Sud, UFR de Pharmacie, Groupe Matériaux et Santé, Châtenay-Malabry, France - Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Service de Pharmacie, Paris, France
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Bernard DO : Pharmacien MCU-PH – Université Paris Sud, UFR de Pharmacie, Groupe Matériaux et Santé, Châtenay-Malabry, France - Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Agence Générale des Équipements et Produits de Santé, Département de Contrôle Qualité et Développement Analytique, Paris, France
INTRODUCTION
En retenant un cas simple telle qu'une forme orale solide comprimé à libération immédiate, comprenant une substance active de classe 2 présentant une solubilité faible et une perméabilité élevée selon la classification biopharmaceutique (BCS), nous proposons d'étudier un développement pharmaceutique hypothétique basé sur une approche Quality by design (QbD) intégrant une analyse systématique du risque. À terme, la démarche retenue dans cet exemple pourra être généralisée à d'autres formes pharmaceutiques le cas échéant.
Le développement d'une nouvelle forme pharmaceutique comprend plusieurs étapes dont quatre essentielles :
-
la formulation de la forme pharmaceutique ;
-
le développement du procédé de fabrication ;
-
la transposition du procédé précédemment développé ;
-
la validation du procédé commercial.
La finalité de ce développement devra permettre l'obtention d'une formulation robuste et d'un procédé de fabrication piloté par une stratégie de contrôle garantissant les qualités de performance de la forme pharmaceutique lors de sa commercialisation.
L'approche fondée sur le strict respect du processus, défini lors de l"élaboration de la forme pharmaceutique et du contrôle qualité vérifiant la conformité aux spécifications prédéfinies, a montré ses limites dans la maîtrise de la qualité du produit. Les procédés de fabrication des produits pharmaceutiques évoluent en effet tout au long de leur cycle de vie, en réponse aux besoins d"optimisation et/ou à la nécessité de mise en conformité vis-à-vis de nouvelles exigences réglementaires. Nous verrons dans le cadre de cet exemple, que l'intégration de l'analyse de risque au sein d'une stratégie de contrôle optimisée permet de réduire les contrôles en fin de fabrication et d'améliorer les garanties apportées à la qualité de la forme pharmaceutique considérée.
Un glossaire en fin d'article présente les principaux acronymes utilisés.
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MOTS-CLÉS
management des risques qualité développement pharmaceutique qualité par la conception forme orale solide nouvelle forme pharmaceutique
KEYWORDS
quality risk management | pharmaceutical development | quality by design | solid oral form | new pharmaceutical form
DOI (Digital Object Identifier)
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Présentation
Troisième phase du développement : identification des attributs matières critiques3. Deuxième phase du développement : étude de pré-formulation
3.1 Composants du produit fini
Le but de cette étape est de définir la stratégie de développement avec comme objectif final de parvenir aux cibles telles qu'elles ont été listées dans le QTPP. C'est à ce stade que les essais de pré-formulation démarrent, de même que les procédés de fabrication qui y sont associés. Les CMAs et les CPPs sont identifiés, permettant l'établissement d'une matrice d'évaluation du risque.
Comme base du développement pharmaceutique, la connaissance des constituants du produit fini est incontournable. Ainsi, la caractérisation de la substance active, incluant l'ensemble des propriétés susceptibles d'influencer les CQAs du produit fini, doit être évaluée. De même, la composition excipiendiaire, leur compatibilité physique et chimique avec la substance active, joue un rôle important dans la qualité du produit fini. Cette composition doit être établie par la compréhension des mécanismes susceptibles d'aboutir à une dégradation de la substance active, soit directement liée aux excipients présents dans la formule ou associée aux conditions de fabrication du produit fini. Une approche scientifique rigoureuse utilisant par exemple la technique des plans d'expérience doit permettre d'évaluer cette compatibilité avec les excipients et finalement d'établir le choix d'une formule potentielle.
HAUT DE PAGE3.1.1 Caractéristiques de la substance active
Sur la base des propriétés physiques et chimiques de la substance active (SA), ainsi que des données bibliographiques, il est possible d'établir une liste des CQAs potentiels permettant de garantir le QTPP du produit fini tel que précédemment établi.
Il convient de distinguer les propriétés physiques de la substance active de ses propriétés chimiques.
Propriétés physiques
Aspect :Poudre blanche
Forme de l'état solide :Poudre cristalline
Polymorphisme :Absence
Hygroscopicité :Non
Point de fusion :75 à 77 °C
Solubilité :Faiblement soluble dans l'eau (21 mg · L–1 à 25 °C)
Propriétés chimiques
pKa :4,5 à 4,6
Stabilité chimique :oui
Propriétés...
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Deuxième phase du développement : étude de pré-formulation
BIBLIOGRAPHIE
-
(1) - AMIDON (G.L.), LENNERN (H.), SHAH (V.P.) et al - A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification : the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability. - Pharm Res., 12, p. 413-420 (1995).
-
(2) - * - Quality by Design for ANDAs. An Example for Immediate-Release Dosage Forms http://www.fda.gov/downloads/Drugs/ DevelopmentApprovalProcess/ HowDrugsareDevelopedandApproved/ ApprovalApplications/AbbreviatedNewDrug ApplicationANDAGenerics/UCM304305.pdf
-
(3) - * - International conference on harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use, ICH Harmonised tripartite guideline. Quality Risk Management Q9. Step 4, 9 nov. 2005.
-
(4) - * - International conference on harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use, ICH Harmonised Tripartite Guideline, Pharmaceutical Development Q8, Step 4, 10 nov. 2005.
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(5) - * - International conference on harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use, ICH harmonised tripartite guideline,...
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