Bibliographie & annexes
Présentation
RÉSUMÉ
De très nombreuses classes de médicaments sont issues de familles chimiques ayant un motif structural commun. En fonction des substitutions effectuées sur ce squelette de base, la molécule synthétisée aura une affinité pour tel ou tel récepteur ou enzyme. L’analyse successive de ces structures privilégiées (sulfamides, dérivés azolés, stéroïdes, systèmes polycycliques, bases puriques et pyrimidiques…) permet d’aborder dans cet article la plupart de l’arsenal thérapeutique à la disposition du corps médical : antalgiques, antibiotiques, anti-hypertenseurs, psychotropes, anticancéreux, traitements hormonaux…
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Very numerous classes of drugs arise from chemical families having a common structural pattern. According to the substitutions made on this basic skeleton, the synthesized molecule will have an affinity for such or such receptor or enzyme. The sequential analysis of these privileged structures (sulfonamides, azole derivatives, steroids, polycyclic systems, purine and pyrimidine bases…) allows to approach on this article most of the armamentarium at the disposal of the medical profession: antalgics, antibiotics, antihypertensive drugs, psychotropic drugs, antineoplastic agents, hormonal treatments….
Auteur(s)
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Pascal COUDERT : Professeur de chimie thérapeutique, Faculté de pharmacie – UMR 990/INSERM – Clermont-Ferrand – France
INTRODUCTION
Certains groupements fonctionnels sont porteurs d'une activité biologique et confèrent cette activité avec une fréquence hautement significative aux molécules sur lesquelles ils peuvent être greffés. Par exemple, les alcools et les phénols présentent respectivement des effets sédatifs et antiseptiques, alors que le motif bis-(2-chloroéthylamine), retrouvé chez plusieurs agents anticancéreux tels que le chlorambucil, est responsable de leurs propriétés alkylantes. De la même manière, des squelettes cycliques, comme l'enchaînement cyclopentanoperhydrophénantrique, constitue le motif commun des stéroïdes à activité hormonale, anti-inflammatoire, diurétique et cardiostimulante.
Ainsi, des éléments structuraux particuliers, regroupés sous le terme de pharmacophore, sont reconnus par une cible, récepteur ou enzyme, et responsables de l'activité biologique. Les substituants fixés sur ces pharmacophores n'interviennent que pour moduler l'activité et/ou pour modifier la pharmacocinétique des principes actifs : augmentation de la durée d'action, diminution de la toxicité, amélioration de la biodisponibilité, augmentation de la stabilité...
Les relations structure activité qualitatives, établies à l'origine empiriquement à partir de l'analyse des formules des principes actifs, ont été confortées puis se sont développées grâce aux études de modélisation moléculaire, pour devenir indispensables dans le cadre de la conception de nouveaux médicaments (drug design).
L'objectif de cet article est d'apprendre dans un premier temps à reconnaître les principaux motifs structuraux vecteurs d'activité pharmacologique, à partir de principes actifs caractéristiques des principales familles de médicaments actuellement sur le marché. Dans un deuxième temps, les mécanismes d'action fondamentaux de chaque classe thérapeutique sont abordés en lien avec les squelettes des substances actives.
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MOTS-CLÉS
KEYWORDS
pharmacophores | structure activity relationships
VERSIONS
- Version courante de mars 2024 par Pascal COUDERT
DOI (Digital Object Identifier)
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Dérivés tétracycliques3. Stéroïdes
Le squelette cyclopentanoperhydrophénantrénique est l'élément constitutif de nombreux composés stéroïdiens d'origine naturelle, le cholestérol, les hormones génitales, les corticoïdes, les digitaliques, certains dérivés des curares, et l'acide fusidique qui est un antibiotique obtenu par fermentation à partir entre autres de cultures de Fusidium coccineum (figure 5). Se rajoutent à ces substances de nature stéroïdienne les vitamines D comme l'ergocalciférol, sécostéroïde à activité antirachitique dont la structure résulte de la scission entre les carbones 9 et 10 de l'ergostérol (figure 6). Cette coupure est le plus souvent réalisée par l'irradiation ultraviolette du précurseur appelé provitamine.
3.1 Dérivés à activité hormonale
Les androgènes comme la testostérone se caractérisent par un squelette à 19 atomes de carbone (2 méthyles en positions 10 et 13). Cette hormone est utilisée en clinique en cas d'hypogonadisme masculin. Du fait de l'aromatisation du cycle A, la structure de base des estrogènes ne comporte que 18 atomes de carbone. Outre un usage dans les déficits hormonaux, les dérivés estrogèniques (type éthynylestradiol) entrent dans la composition des pilules contraceptives. Il en est de même pour les progestagènes dont les indications concernent les troubles liés à une insuffisance en progestérone (syndrome prémenstruel, mastopathies bénignes, préménopause...). D'un point de vue de la structure, ces composés possèdent en général une fonction cétone en position 3, une double liaison en 4-5, 2 méthyles en 10 et 13, et un groupement CO-CH3 en position 17.
À noter que les dérivés de la nor-testostérone (absence de méthyle en position 10) présentent des propriétés progestatives utilisées dans un but contraceptif.
HAUT DE PAGE3.2 Anti-inflammatoires
Les anti-inflammatoires stéroïdiens, encore appelés glucocorticoïdes, ont comme les progestatifs un motif cyclopentanoperhydrophénantrénique, une fonction cétone en position 3, une double liaison en 4-5, 2 méthyles en 10 et 13, mais une fonction...
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Stéroïdes
BIBLIOGRAPHIE
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(1) - KINSELLA (G.K.), ROZAS (I.), WATSON (G.W.) - Modelling the interaction of catecholamines with the α1A adrenoceptor towards a ligand-induced receptor structure. - Journal of computer aided molecular design, 19(6), p. 357-367 (2005).
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(2) - LIPKIND (G.M.), FOZZARD (H.A.) - Molecular modeling of local anesthetic drug binding by voltage-gated sodium channels. - Molecular Pharmacology, 68(6), p. 1611-1622 (2005).
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(3) - LIPKIND (G.M.), FOZZARD (H.A.) - Molecular modeling of interactions of dihydropyridines and phenylalkylamines with the inner pore of the L-type Ca2+ channel. - Molecular Pharmacology, 63(3), p. 499-511 (2003).
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(4) - AFECT - Traité de chimie thérapeutique. Médicaments antibiotiques. - Lavoisier Tec. & Doc., vol. 2 (1992).
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(5) - AFECT - Traité de chimie thérapeutique. Médicaments du système cardiovasculaire. - Lavoisier Tec. & Doc., vol. 3 (1992).
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