Bibliographie & annexes
Présentation
RÉSUMÉ
De très nombreuses classes de médicaments sont issues de familles chimiques ayant un motif structural commun. En fonction des substitutions effectuées sur ce squelette de base, la molécule synthétisée aura une affinité pour tel ou tel récepteur ou enzyme. L’analyse successive de ces structures privilégiées (sulfamides, dérivés azolés, stéroïdes, systèmes polycycliques, bases puriques et pyrimidiques…) permet d’aborder dans cet article la plupart de l’arsenal thérapeutique à la disposition du corps médical : antalgiques, antibiotiques, anti-hypertenseurs, psychotropes, anticancéreux, traitements hormonaux…
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Very numerous classes of drugs arise from chemical families having a common structural pattern. According to the substitutions made on this basic skeleton, the synthesized molecule will have an affinity for such or such receptor or enzyme. The sequential analysis of these privileged structures (sulfonamides, azole derivatives, steroids, polycyclic systems, purine and pyrimidine bases…) allows to approach on this article most of the armamentarium at the disposal of the medical profession: antalgics, antibiotics, antihypertensive drugs, psychotropic drugs, antineoplastic agents, hormonal treatments….
Auteur(s)
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Pascal COUDERT : Professeur de chimie thérapeutique, Faculté de pharmacie – UMR 990/INSERM – Clermont-Ferrand – France
INTRODUCTION
Certains groupements fonctionnels sont porteurs d'une activité biologique et confèrent cette activité avec une fréquence hautement significative aux molécules sur lesquelles ils peuvent être greffés. Par exemple, les alcools et les phénols présentent respectivement des effets sédatifs et antiseptiques, alors que le motif bis-(2-chloroéthylamine), retrouvé chez plusieurs agents anticancéreux tels que le chlorambucil, est responsable de leurs propriétés alkylantes. De la même manière, des squelettes cycliques, comme l'enchaînement cyclopentanoperhydrophénantrique, constitue le motif commun des stéroïdes à activité hormonale, anti-inflammatoire, diurétique et cardiostimulante.
Ainsi, des éléments structuraux particuliers, regroupés sous le terme de pharmacophore, sont reconnus par une cible, récepteur ou enzyme, et responsables de l'activité biologique. Les substituants fixés sur ces pharmacophores n'interviennent que pour moduler l'activité et/ou pour modifier la pharmacocinétique des principes actifs : augmentation de la durée d'action, diminution de la toxicité, amélioration de la biodisponibilité, augmentation de la stabilité...
Les relations structure activité qualitatives, établies à l'origine empiriquement à partir de l'analyse des formules des principes actifs, ont été confortées puis se sont développées grâce aux études de modélisation moléculaire, pour devenir indispensables dans le cadre de la conception de nouveaux médicaments (drug design).
L'objectif de cet article est d'apprendre dans un premier temps à reconnaître les principaux motifs structuraux vecteurs d'activité pharmacologique, à partir de principes actifs caractéristiques des principales familles de médicaments actuellement sur le marché. Dans un deuxième temps, les mécanismes d'action fondamentaux de chaque classe thérapeutique sont abordés en lien avec les squelettes des substances actives.
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MOTS-CLÉS
KEYWORDS
pharmacophores | structure activity relationships
VERSIONS
- Version courante de mars 2024 par Pascal COUDERT
DOI (Digital Object Identifier)
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Dérivés macrocycliques4. Dérivés tétracycliques
Deux classes de médicaments comportent un enchaînement composé de 4 cycles accolés de type cyclohexanoperhydroanthracénique. Du point de vue de la structure, les tétracyclines antibiotiques possèdent un seul noyau aromatique, une fonction diméthylamine et une fonction amide substituée ou non. Par différence, les anthracyclines à propriétés anticancéreuses ont en commun 2 cycles aromatiques et un substituant du type aminosucre (figure 7).
4.1 Antibiotiques
Les tétracyclines inhibent sélectivement la synthèse des protéines bactériennes. Il en découle une activité bactériostatique qui s'exerce vis-à-vis de nombreuses bactéries et de quelques protozoaires. C'est ainsi qu'elles sont prescrites dans certaines pneumopathies, infections générales (brucelloses, rickettsioses), infections génitales et infections de la peau.
HAUT DE PAGE4.2 Anticancéreux
Les anthracyclines sont indiquées dans les leucémies, la maladie de Hodgkin, les cancers du sein, de la vessie, de l'ovaire, du poumon, des os et de l'estomac. Outre la génération de radicaux libres responsable en partie des propriétés antitumorales de ces médicaments, trois types d'effets principaux ont été revendiqués dans leur mécanisme d'action :
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ces molécules étant toujours constituées de plusieurs noyaux aromatiques condensés, leur structure plane leur permet de s'intercaler entre deux bases adjacentes de l'ADN conduisant à une inhibition de sa réplication et de sa transcription en ARN ;
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elles inhibent l'ADN topoisomérase II, enzyme nécessaire à la réplication de l'ADN ;
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les anthracyclines sont également susceptibles de former des adduits avec les brins de l'ADN créant de ce fait des liaisons préjudiciables à la multiplication cellulaire.
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Dérivés tétracycliques
BIBLIOGRAPHIE
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(1) - KINSELLA (G.K.), ROZAS (I.), WATSON (G.W.) - Modelling the interaction of catecholamines with the α1A adrenoceptor towards a ligand-induced receptor structure. - Journal of computer aided molecular design, 19(6), p. 357-367 (2005).
-
(2) - LIPKIND (G.M.), FOZZARD (H.A.) - Molecular modeling of local anesthetic drug binding by voltage-gated sodium channels. - Molecular Pharmacology, 68(6), p. 1611-1622 (2005).
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(3) - LIPKIND (G.M.), FOZZARD (H.A.) - Molecular modeling of interactions of dihydropyridines and phenylalkylamines with the inner pore of the L-type Ca2+ channel. - Molecular Pharmacology, 63(3), p. 499-511 (2003).
-
(4) - AFECT - Traité de chimie thérapeutique. Médicaments antibiotiques. - Lavoisier Tec. & Doc., vol. 2 (1992).
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(5) - AFECT - Traité de chimie thérapeutique. Médicaments du système cardiovasculaire. - Lavoisier Tec. & Doc., vol. 3 (1992).
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