Bibliographie & annexes
Présentation
RÉSUMÉ
De très nombreuses classes de médicaments sont issues de familles chimiques ayant un motif structural commun. En fonction des substitutions effectuées sur ce squelette de base, la molécule synthétisée aura une affinité pour tel ou tel récepteur ou enzyme. L’analyse successive de ces structures privilégiées (sulfamides, dérivés azolés, stéroïdes, systèmes polycycliques, bases puriques et pyrimidiques…) permet d’aborder dans cet article la plupart de l’arsenal thérapeutique à la disposition du corps médical : antalgiques, antibiotiques, anti-hypertenseurs, psychotropes, anticancéreux, traitements hormonaux…
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Very numerous classes of drugs arise from chemical families having a common structural pattern. According to the substitutions made on this basic skeleton, the synthesized molecule will have an affinity for such or such receptor or enzyme. The sequential analysis of these privileged structures (sulfonamides, azole derivatives, steroids, polycyclic systems, purine and pyrimidine bases…) allows to approach on this article most of the armamentarium at the disposal of the medical profession: antalgics, antibiotics, antihypertensive drugs, psychotropic drugs, antineoplastic agents, hormonal treatments….
Auteur(s)
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Pascal COUDERT : Professeur de chimie thérapeutique, Faculté de pharmacie – UMR 990/INSERM – Clermont-Ferrand – France
INTRODUCTION
Certains groupements fonctionnels sont porteurs d'une activité biologique et confèrent cette activité avec une fréquence hautement significative aux molécules sur lesquelles ils peuvent être greffés. Par exemple, les alcools et les phénols présentent respectivement des effets sédatifs et antiseptiques, alors que le motif bis-(2-chloroéthylamine), retrouvé chez plusieurs agents anticancéreux tels que le chlorambucil, est responsable de leurs propriétés alkylantes. De la même manière, des squelettes cycliques, comme l'enchaînement cyclopentanoperhydrophénantrique, constitue le motif commun des stéroïdes à activité hormonale, anti-inflammatoire, diurétique et cardiostimulante.
Ainsi, des éléments structuraux particuliers, regroupés sous le terme de pharmacophore, sont reconnus par une cible, récepteur ou enzyme, et responsables de l'activité biologique. Les substituants fixés sur ces pharmacophores n'interviennent que pour moduler l'activité et/ou pour modifier la pharmacocinétique des principes actifs : augmentation de la durée d'action, diminution de la toxicité, amélioration de la biodisponibilité, augmentation de la stabilité...
Les relations structure activité qualitatives, établies à l'origine empiriquement à partir de l'analyse des formules des principes actifs, ont été confortées puis se sont développées grâce aux études de modélisation moléculaire, pour devenir indispensables dans le cadre de la conception de nouveaux médicaments (drug design).
L'objectif de cet article est d'apprendre dans un premier temps à reconnaître les principaux motifs structuraux vecteurs d'activité pharmacologique, à partir de principes actifs caractéristiques des principales familles de médicaments actuellement sur le marché. Dans un deuxième temps, les mécanismes d'action fondamentaux de chaque classe thérapeutique sont abordés en lien avec les squelettes des substances actives.
L'expertise technique et scientifique de référence
MOTS-CLÉS
KEYWORDS
pharmacophores | structure activity relationships
VERSIONS
- Version courante de mars 2024 par Pascal COUDERT
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Stéroïdes2. Dérivés imidazolés et triazolés
La famille des dérivés azolés comprend des dérivés aux activités thérapeutiques très variées (figure 3) et il pourrait sembler a priori peu évident de prévoir quel type de propriétés un nouveau composé imidazolé ou triazolé synthétisé présentera à partir du simple examen de sa formule développée. Néanmoins, une analyse attentive des différents groupements attachés aux cycles azolés permet de définir assez précisément son profil d'activité potentielle.
2.1 Antifongiques
Destinés à traiter des mycoses superficielles (dermatophytoses, pityriasis versicolor) ou profondes (candidoses, cryptococcoses, aspergilloses), les médicaments azolés antifongiques comportent un motif structural commun : un cycle benzénique substitué, d'une part par un ou plusieurs atomes d'halogène (fluor ou chlore) et, d'autre part par une chaîne à deux maillons carbonés sur laquelle est fixé un noyau imidazole (miconazole) ou triazole (fluconazole). Des structures plus complexes sont retrouvées chez certains composés comme le kétoconazole et le posaconazole, mais le même enchaînement de base est également présent. Le mécanisme d'action de ces médicaments est basé sur l'inhibition de la 14-alpha déméthylase, enzyme nécessaire à la synthèse de l'ergostérol, constituant principal de la membrane cellulaire fongique.
HAUT DE PAGE2.2 Ligands des récepteurs alpha- adrénergiques et anti-arythmiques
Cette famille de composés comporte un cycle imidazoline substitué par des radicaux variés dont la nature conditionne le type d'activité pharmacologique :
-
si le substituant est volumineux, tel un naphtalène comme dans le cas de la naphazoline, alors le produit présente des propriétés α1- stimulantes et est utilisé comme vasoconstricteur nasal ;
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si le substituant carboné n'est pas trop encombrant, le composé devient un stimulant des récepteurs adrénergiques de type α2 . La clonidine, chef de file des α2-stimulants, est un antihypertenseur actif à doses extrêmement faibles (150 μg par comprimé). L'analogie...
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Dérivés imidazolés et triazolés
BIBLIOGRAPHIE
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(1) - KINSELLA (G.K.), ROZAS (I.), WATSON (G.W.) - Modelling the interaction of catecholamines with the α1A adrenoceptor towards a ligand-induced receptor structure. - Journal of computer aided molecular design, 19(6), p. 357-367 (2005).
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(3) - LIPKIND (G.M.), FOZZARD (H.A.) - Molecular modeling of interactions of dihydropyridines and phenylalkylamines with the inner pore of the L-type Ca2+ channel. - Molecular Pharmacology, 63(3), p. 499-511 (2003).
-
(4) - AFECT - Traité de chimie thérapeutique. Médicaments antibiotiques. - Lavoisier Tec. & Doc., vol. 2 (1992).
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(5) - AFECT - Traité de chimie thérapeutique. Médicaments du système cardiovasculaire. - Lavoisier Tec. & Doc., vol. 3 (1992).
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