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RÉSUMÉ
Le polymorphisme est l’aptitude des molécules inorganiques et organiques à exister à l’état solide sous différentes formes cristallines. Ces différentes formes issues d’une même molécule peuvent présenter des propriétés physiques et chimiques très éloignées. Cet article aborde tous les aspects de ce phénomène, de l’origine physique aux méthodes actuelles d’étude, en passant par le cas particulier des solvates/hydrates.
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Michel BAUER : Consultant scientifique Sanofi-Aventis
INTRODUCTION
Dans son livre « La logique du vivant » [1], François Jacob citant Jean Perrin disait que « dans le monde du vivant comme ailleurs, il s’agit toujours d’expliquer du visible compliqué par de l’invisible simple ». Mais, dans les êtres comme dans les choses, c’est un invisible à « tiroirs ». Il n’y a pas une organisation du vivant, mais une série d’organisations emboîtées les unes dans les autres comme des poupées russes.
Si la biologie nous a révélé au cours de ces derniers siècles, et particulièrement celui qui vient de s’achever, l’infinie diversité des formes vivantes, pourtant toutes issues d’un nombre limité d’atomes, la physique et la chimie ne sont pas en reste. Elles nous ont révélé d’autres poupées russes incluses dans celles représentant le monde vivant et concernant les atomes et les molécules.
Un spectaculaire exemple, souvent cité, décrivant à merveille comment une entité (relativement simple) peut à l’état solide cristalliser suivant des organisations spatiales différentes, est celui du carbone. Rappelons en effet que, suivant la façon dont les atomes sont distribués, il peut donner naissance au diamant ou au graphite. Il est à peine utile de souligner combien les propriétés physico-chimiques de ces deux entités sont très différentes, et ce simplement parce qu’un même atome est spatialement distribué différemment à l’état solide.
Dans le cas des corps simples, l’aptitude des atomes à pouvoir exister à l’état solide sous différentes formes cristallines s’appelle l’allotropie. Cette même possibilité existe au niveau des molécules inorganiques et organiques. On parle alors de polymorphisme. Nous verrons plus loin une définition précise du phénomène.
Dans la plupart des cas, les différentes formes cristallines obtenues pour une même molécule auront des propriétés physiques et chimiques plus ou moins différentes.
Dès lors qu’un domaine d’activité technique mettra en œuvre des entités atomiques ou moléculaires (minérales comme organiques), les conséquences liées au polymorphisme devront être envisagées de façon précoce, si l’on veut éviter des problèmes aussi différents que le retrait du marché d’un médicament ou que le vieillissement du chocolat ou de la margarine, par exemple.
Pour une étude plus théorique du polymorphisme, le lecteur pourra consulter la référence [16] d’un article paru dans les Techniques de l’Ingénieur.
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- Version courante de nov. 2022 par Michel BAUER
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Éléments sommaires de cristallographie1. Définitions
En 1788, Klaproth observe que le carbonate de calcium cristallise suivant deux formes différentes : l’aragonite et la calcite. En 1809, Humphrey Davy suggère que le diamant et le graphite correspondent à deux arrangements différents du carbone en phase solide. C’est Mitscherlich en 1821 qui, dans une publication parue en français, fait part de ses observations concernant l’existence de formes cristallines différentes pour le monophosphate de sodium et introduit le terme « polymorphisme » [2]. Très rapidement après, il met en évidence deux formes allotropes du soufre. Dès lors, la découverte de formes cristallines pour des molécules données va se multiplier. En 1832, Wöhler et Liebig découvrent deux formes cristallines différentes pour la benzamide. C’est le premier cas publié de polymorphisme d’une molécule organique. C’est en 1870 que Lehman montre que les formes allotropiques du soufre peuvent se transformer l’une en l’autre réversiblement. Les notions de monotropie et d’énantiotropie sont créées.
Nous reviendrons dans cet article sur ces termes qui font référence aux stabilités thermodynamiques relatives des différentes formes cristallines d’une même entité moléculaire.
Dans le domaine pharmaceutique, il faut attendre les années 1950 pour voir des équipes comme celle de Brandstätter [3] s’attaquer à l’étude systématique du polymorphisme, et celle d’Higuchi [4] dans les années 1960 pour évaluer les impacts en termes de cinétique de dissolution et de biodisponibilité. Vers la fin des années 1960 paraît l’article d’Haleblian et McCrone [5], très souvent cité et quasi incontournable. Depuis, de très nombreux articles ont été consacrés au phénomène et il est très difficile d’être original en la matière. Citons ceux de Giron [6] et Threlfall [7] qui, avec respectivement 301 et 556 références, permettent une approche relativement exhaustive du problème. Signalons également une publication très documentée de Caira [8] sur le polymorphisme cristallin des molécules organiques ainsi que deux livres récents, celui collectif de Brittain [9] et celui de Bernstein [10] indispensables à une compréhension globale du phénomène.
Rappelons quelques définitions concernant les états cristallin et amorphe, les notions de faciès/habitus et d’agglomération/agrégation.
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