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RÉSUMÉ
Cet article aborde les principes physiques et thermodynamiques à l’origine du polymorphisme. Une modélisation simple par empilement de sphères permet d'expliquer le phénomène du polymorphisme et ses conséquences. Une mention particulière est faite pour le cas des solvates et des hydrates, et pour le pseudopolymorphisme. Et la conclusion apporte une revue des méthodes analytiques de caractérisation du polymorphisme ainsi que des méthodes d’obtention, notamment par criblage polymorphique.
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Michel BAUER : Directeur du Département international d’analyse Sanofi-Synthélabo
INTRODUCTION
Deuxième d’une série de trois, cet article aborde les principes physiques et thermodynamiques à l’origine du polymorphisme.
Après avoir montré comment la notion d’empilement de sphères peut constituer un modèle simple permettant la compréhension du phénomène du polymorphisme et de ses conséquences, une étude détaillée des forces physiques mises en jeu dans les empilements cristallins est proposée (forces ioniques, de Van der Waals, de répulsion) ainsi qu’une rapide évocation des techniques de modélisation du polymorphisme.
Le cœur de l’article est consacré à une introduction à la thermodynamique du polymorphisme cristallin. Après avoir rappelé les définitions de l’enthalpie libre de Gibbs et de l’entropie d’un système cristallin, les notions d’énantiotropie et de monotropie caractérisant les stabilités thermodynamiques relatives en fonction de la température et de la pression, pour différentes formes cristallines d’une même molécule, sont discutées dans le cadre des diagrammes pression/ température et enthalpie libre/température. Des exemples de systèmes monotropiques ou énantiotropiques sont ensuite décrits montrant, en particulier, comment l’analyse calorimétrique peut aider à la classification des phénomènes. Les relations entre la différence d’enthalpie libre de Gibbs de deux formes cristallines et leurs solubilités à saturation, leurs cinétiques intrinsèques de dissolution et leurs réactivités chimiques sont ensuite démontrées. Ce paragraphe, d’une importance fondamentale, permet de comprendre les conséquences du polymorphisme dans divers domaines, tout particulièrement celui du domaine pharmaceutique ; ces conséquences sont exposées dans le troisième fascicule .
Ce deuxième article traite, par ailleurs, du cas des solvates et hydrates et, de façon plus succincte, du cas où les molécules présentent une chiralité (carbones asymétriques essentiellement).
Enfin, une revue des méthodes analytiques de caractérisation du polymorphisme ainsi que des méthodes d’obtention (criblage polymorphique) sont abordées avec un renvoi important à la littérature.
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Méthodes d’obtention (criblage polymorphique)
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4. Cas des molécules contenant des carbones asymétriques
Lorsqu’une molécule contient des carbones asymétriques, on est conduit à considérer plusieurs situations. Prenons le cas, pour simplifier, d’une molécule contenant un seul carbone asymétrique. Le produit peut se présenter soit sous forme des énantiomères purs R ou S, ou sous forme d’un racémique correspondant au mélange 50/50 des énantiomères.
Le produit racémique lui-même peut donner lieu, en règle générale, à deux situations différentes :
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le premier cas correspond au conglomérat, mélange équimoléculaire des deux énantiomères cristallins R et S ;
-
le deuxième cas correspond au racémate vrai qui est caractérisé par une maille cristalline unitaire où les deux énantiomères coexistent ;
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le troisième cas correspond à ce qu’il est convenu d’appeler le pseudoracémate dans le cas d’un mélange 50/50. Ce terme désigne un mélange dans lequel les deux énantiomères forment des cristaux mixtes correspondant à des solutions solides.
Chacun de ces cas correspond à des diagrammes de phases différentes représentés figure 32.
Dans le cas fréquent où l’on développe soit l’un des deux énantiomères purs soit le racémate vrai, tout ce qui a été dit dans les paragraphes précédents reste vrai et il n’y a pas lieu de considérer cette situation comme particulière.
Nous renvoyons à une importante littérature sur ce sujet pour le lecteur intéressé ...
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BIBLIOGRAPHIE
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(1) - RIVAIL (J.L.) - Éléments de chimie quantique à l’usage des chimistes. - Savoirs actuels. Interéditions/éditions du CNRS, Paris (1989).
-
(2) - VAN MEERSSCHE (M.), FENEAU-DUPONT (J.) - Introduction à la cristallographie et à la chimie structurale. - Éditions Peeters Paris 5, 3e édition (1994).
-
(3) - LEACH (A.R.) - Molecular modelling - Principles and applications. - Addison Wesley Longman Limited Edinburgh Gate Harlow (1996).
-
(4) - BARROW (G.M.) - Chimie physique. - Tomes 1 et 2, 2e édition, Masson, Paris (1991).
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(5) - KITTEL (C.) - Physique de l’état solide. - 7e édition, Dunod, Paris (1998).
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(6) - BEYER (T.), DAY (G.M.), PRICE (S.L.) - The prediction, morphology and mechanical properties of the polymorphs of Paracetamol. - Journal...
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