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Article

1 - RÉACTIFS ORGANOMÉTALLIQUES NUCLÉOPHILES

2 - RÉACTIONS DES ORGANOMÉTALLIQUES NUCLÉOPHILES

3 - RÉACTIONS DE COUPLAGE MÉTALLOCATALYSÉES

4 - APPLICATIONS INDUSTRIELLES

5 - CONCLUSION

6 - GLOSSAIRE

Article de référence | Réf : AF6511 v1

Réactions de couplage métallocatalysées
Réactifs nucléophiles organométalliques en synthèse organique - Théorie et applications

Auteur(s) : Sylvain ANTONIOTTI, Jean-Guy BOITEAU

Date de publication : 10 juil. 2018

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RÉSUMÉ

La synthèse de molécules organiques repose sur la formation contrôlée de liaisons carbone-carbone. La différence d’électronégativité qui existe au sein d’un réactif organométallique entre un atome métallique et un groupement carboné confère à ce dernier un caractère nucléophile qui a été exploité dans la formation de liaisons carbone-carbone par l’attaque de composés carbonés électrophiles. Dans cet article seront présentés les principaux réactifs nucléophiles organométalliques (Li, Mg, Al, Zn, Cd) en détaillant leurs modes de préparation et les principales réactions les mettant en jeu, ainsi que des exemples d’applications industrielles dans la synthèse de principes actifs pharmaceutiques.

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ABSTRACT

Organometallic Nucleophilic Reagents in Organic Synthesis. Theory and Applications

The synthesis of organic substances relies mostly on the controlled formation of carbon-carbon bonds. Organometallic reagents feature a marked difference in electronegativity between a metal and a bound carbon atom, lending the latter a strongly nucleophilic character. The wide molecular diversity of nucleophilic and electrophilic partners offers a near-infinite number of combinations. In this article are presented the main nucleophilic organometallic reagents (Li, Mg, Al, Zn, Cd), their principal preparation methods and their most representative reactions, including industrial applications in the synthesis of active pharmaceutical ingredients.

Auteur(s)

  • Sylvain ANTONIOTTI : Docteur es Sciences Chimiques, HDR - Directeur de Recherche CNRS, Institut de Chimie de Nice (ICN) - Université Côte d’Azur, Nice, France

  • Jean-Guy BOITEAU : Docteur es Sciences Chimiques - Process Research & Development Manager - Chemical Development – Galderma R & D, Sophia-Antipolis, France

INTRODUCTION

La synthèse de molécules organiques repose sur la formation contrôlée de liaisons carbone-carbone afin de constituer le squelette de base de la molécule cible à partir de précurseurs simples et disponibles. Cette tâche est rendue difficile par la stabilité des groupements carbonés à l’état fondamental et la difficulté à créer des liaisons covalentes entre atomes identiques.

La différence d’électronégativité qui existe au sein d’un réactif organométallique entre un atome métallique et un groupement carboné confère à ce dernier un caractère nucléophile qui a été découvert dès la fin du XIXe siècle notamment à la suite des travaux de Philippe Barbier, Paul Sabatier et Victor Grignard. Ces deux derniers ont ainsi été lauréats du prix Nobel de chimie en 1912, l’un pour l’hydrogénation de composés organiques sur des métaux finement divisés et l’autre pour la découverte des réactifs organomagnésiens. Les réactifs organométalliques ont par la suite été exploités dans la formation de liaisons carbone-carbone par l’attaque de composés carbonés électrophiles. Ces derniers peuvent être choisis parmi les dérivés carbonylés (aldéhydes, cétones, esters, amides, acides carboxyliques, chlorures d’acyles, carbonates, dioxyde de carbone) et leurs équivalents (imines, bases de Schiff, nitriles), sous certaines conditions les halogénures d’alkyles RX (X=Cl, Br, I) et leurs équivalents (tosylates d’alkyles et autres réactants possédant un groupement nucléofuge) et dans certains cas les hydrocarbures insaturés (alcynes, principalement). Cette diversité de partenaires se conjugue avec la diversité de réactifs organométalliques disponibles ou facilement préparés comme les organolithiens et les organomagnésiens à partir des halogénures correspondants et de métal à l’état d’oxydation zéro, par échange halogène-métal ou par réaction acido-basique.

Ces réactifs nucléophiles organométalliques constituent ainsi la forme la plus directe de groupement nucléophile et sont relativement facilement accessibles (et parfois même commerciaux). Ils présentent toutefois un comportement de base forte qui les rend incompatibles avec des conditions humides. Leur mise en œuvre doit en conséquence être réalisée avec des solvants et réacteurs anhydres. D’autre part, les réactions mettant en jeu des réactifs organométalliques sont en général exothermiques, ce qui impose des contraintes particulières lors de la montée en échelle pour des applications industrielles.

Tous ces aspects seront abordés. Dans une première partie seront présentés les principaux réactifs organométalliques nucléophiles (définition, terminologie, préparation, physico-chimie et stabilité), une seconde partie traitera de la réactivité suivie d’une troisième partie qui se focalisera sur les réactions métallocatalysées impliquant ces réactifs. Enfin, une partie sur les applications industrielles et notamment les applications pour la synthèse de principes actifs pharmaceutiques illustrant les problématiques de changement d’échelle, de sécurité et de conformité sera proposée.

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KEYWORDS

organolithium reagents   |   organomagnesium reagents   |   electrophiles   |   industrial synthesis   |   API

DOI (Digital Object Identifier)

https://doi.org/10.51257/a-v1-af6511


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3. Réactions de couplage métallocatalysées

Les réactions de couplage en chimie organique sont typiquement des réactions au cours desquelles une liaison entre deux entités est formée. Il peut s’agir d’une liaison entre deux atomes de carbone – c’est le cas général – ou d’une liaison entre un atome de carbone et un hétéroatome : O, N, S, Se, B…

À partir des années 1970, les chimistes ont commencé à développer des réactions de couplage catalytiques impliquant des sels ou complexes du palladium et des partenaires simples. En 2010, après près de 40 ans de recherche et de résultats qui ont changé la pratique de la chimie organique de synthèse, au niveau académique comme au niveau industriel, Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi et Akira Suzuki reçoivent le prix Nobel de chimie pour leurs travaux sur les réactions catalysées au palladium de couplage croisé en synthèse organique.

3.1 Schéma général des réactions de couplage métallocatalysées

Les réactions de couplage métallocatalysées sont quasi-exclusivement réalisées avec des catalyseurs dérivés de métaux de transition, sous la forme de sels ou de complexes. En particulier, c’est avec des métaux comme le palladium, le platine, le rhodium et le nickel que la plupart de ces réactions sont catalysées.

Malgré une grande diversité de catalyseurs, de partenaires et de mécanismes réactionnels, le schéma général repose toujours sur la formation d’une espèce organométallique activée de l’électrophile suivie d’une réaction de transmétallation avec l’espèce nucléophile. Les groupements à coupler sont alors tous deux coordinés au métal de transition, ce qui favorise la formation d’une nouvelle liaison simple. Très souvent, l’électrophile qui est un halogénure (Cl, Br, I) ou un pseudohalogénure (OTs, OTf) réagit avec le métal de transition qui s’insère dans la liaison simple par un mécanisme d’addition oxydante. Le nucléophile réagit alors avec cette espèce dans une réaction de transmétallation à l’issue de laquelle les radicaux du nucléophile et de l’électrophile sont liés au métal. Enfin, un mécanisme d’élimination réductrice conduit à la formation de la nouvelle liaison avec libération du produit, et la restitution du métal dans son...

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BIBLIOGRAPHIE

  • (1) - JAHNKE (E.), TYKWINSKI (R.R.) -   The Fritsch-Buttenberg-Wiechell rearrangement : modern applications for an old reaction.  -  Chemical Communications 46, p. 3235-3249 (2010).

  • (2) - BALASUBRAMANIAM (S.), AIDHEN (I.S.) -   The Growing Synthetic Utility of the Weinreb Amide.  -  Synthesis, p. 3707-3738 (2008).

  • (3) - BOUGES (H.), ANTONIOTTI (S.) -   A synthesis of deuterated methyleugenol via transition metal-catalysed coupling of substituted deuterated benzyl chloride with vinylmagnesium bromide.  -  Flavour Fragr. J. p (2017). DOI 10.1002/ffj.3374.

  • (4) - WATANABE (K.), YAMAGIWA (N.), TORISAWA (Y.) -   Cyclopentyl Methyl Ether as a New and Alternative Process Solvent.  -  Organic Process Research & Development 11, p. 251-258 (2007).

  • (5) - STOESSEL (F.), FIERZ (H.), LERENA (P.), KILLÉ (G.) -   Recent Developments in the Assessment of Thermal Risks of Chemical Processes.  -  Organic Process Research & Development 1, p. 428-434 (1997).

  • ...

ANNEXES

  1. 1 Annuaire

    1 Annuaire

    Constructeurs – Fournisseurs – Distributeurs (liste non exhaustive)

    Réactifs nucléophiles organométalliques en solution et métaux précurseurs

    Sigma-Aldrich https://www.sigmaaldrich.com/france.html

    Strem chemicals https://secure.strem.com/index.php

    Fisher scientific https://www.fishersci.fr/fr/fr/home.html

    Alfa Aesar https://www.alfa.com/fr/

    Laboratoires – Bureaux d’études – Écoles – Centres de recherche (liste non exhaustive)

    Groupe de recherche du professeur Dr. Paul Knochel http://www.knochel.cup.uni-muenchen.de/

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