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En anglais
RÉSUMÉ
Les protéines recombinantes sont produites par des cellules dont l’ADN a été modifié par recombinaison génétique. Le système d'expression utilisé peut être de plusieurs types, organisme unicellulaire (procaryote ou eucaryote) ou pluricellulaire (plantes et animaux transgéniques). Malgré de fortes concentrations de protéines produites et de faibles contraintes de mise en œuvre, les systèmes d'expression bactériens n'autorisent pas les modifications posttraductionnelles et la glycosylation. Par contre, les cellules de mammifère se sont progressivement imposées comme les hôtes d'expression de choix pour la production de protéines recombinantes complexes d'intérêt thérapeutique. La description des mécanismes cellulaires impliqués dans la glycosylation des protéines, des différents modes de production ainsi que du choix des paramètres opératoires représente un socle de connaissances essentielles à la mise en œuvre de nouveaux procédés de production.
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Recombinant proteins are produced by cells the DNA of which has been modified by genetic recombination. The expression system involved can be single-cell (procaryotic or eucaryotic) or pluricellular organisms (transgenic plants and animals). Despite high concentrations of produced proteins and low implementation constraints, bacterial expression systems do not allow for post-translational modification and glycosylation. However, mammalian cells have gradually become the most favored expression systems in order to achieve the production of complex recombinant proteins of therapeutic interest. Sound knowledge of the cellular mechanisms involved in protein glycosylation, various production modes as well as in the choice of operating parameters is essential in order to achieve the implementation of new production processes.
Auteur(s)
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Jean-Louis GOERGEN : Professeur à l'Institut national polytechnique de Lorraine (INPL) - École nationale supérieure d'agronomie et des industries alimentaires (ENSAIA)
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Emmanuel GUEDON : Chargé de recherche CNRS - Laboratoire réactions et génie des procédés (LRGP)
-
Marie-Françoise CLINCKE : Doctorante à l'Institut national polytechnique de Lorraine (INPL)
INTRODUCTION
En 2009, plus de 150 protéines recombinantes, dites « biopharmaceutiques », ont obtenu une autorisation de mise sur le marché délivrée par la Food and Drug Administration (FDA) et l'European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA). Parmi ces protéines, 76 ont été produites à partir de cellules de mammifère. Nonobstant des concentrations de protéines produites largement supérieures et des contraintes de mise en œuvre beaucoup moins importantes, les systèmes d'expression bactériens n'autorisent pas les modifications posttraductionnelles (MPT) complexes, contrairement aux cellules animales et de mammifère en particulier. Parmi ces MPT, la glycosylation est la plus importante ; elle est présente sur plus de 50 % des protéines chez l'homme et confère aux protéines qui les portent des propriétés fonctionnelles, structurales et pharmaco-cinétiques. Alors que la glycosylation n'est pas assurée avec les systèmes bactériens ou l'est partiellement par les levures ou les cellules d'insecte, les cellules de mammifère et plus particulièrement la cellule CHO se sont progressivement imposées comme les hôtes d'expression de choix pour la production de protéines recombinantes complexes d'intérêt thérapeutique. Outre la glycosylation, la production de protéines par ce système cellulaire présente l'avantage de pouvoir généralement assurer d'autres MPT importantes, parmi lesquelles la sulfatation ou encore la protéolyse.
L'objectif de cet article est de décrire, après quelques généralités, les différents systèmes cellulaires utilisés par l'industrie des biotechnologies ainsi que les principales caractéristiques qualitatives des protéines recombinantes. L'accent est tout particulièrement porté sur les modifications posttraductionnelles et en premier lieu la glycosylation. La description des mécanismes cellulaires impliqués dans la glycosylation des protéines, des différents modes de production ainsi que du choix des paramètres opératoires représente un socle de connaissances essentielles à la mise en œuvre de nouveaux procédés de production ou à l'amélioration ciblée de procédés déjà existants.
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Aspects qualitatifs des protéines recombinantes
En anglais
1. Systèmes d'expression des protéines recombinantes utilisés en biotechnologie : avantages et inconvénients
Une protéine recombinante résulte de l'expression, par un organisme ou une cellule hôte, d'un ADN recombiné, étranger ou non.
Un système efficace de production de protéines recombinantes s'appuie sur un gène ou un ADN complémentaire (ADNc) codant la protéine d'intérêt, un vecteur d'expression transportant le gène d'intérêt et une cellule hôte qui « exécute » les instructions fournies par la séquence codante pour synthétiser la protéine.
Compte tenu du temps nécessaire à la mise au point et au développement d'un procédé de production, et de l'investissement financier engendré par la commercialisation d'un produit biopharmaceutique, il est nécessaire de choisir judicieusement le système d'expression. Plusieurs systèmes sont aujourd'hui disponibles et chacun d'eux possède des avantages et des inconvénients. Le choix de l'hôte d'expression sera en partie dicté par les impératifs économiques, mais la qualité du produit recombinant est également un paramètre déterminant, en particulier pour des produits destinés à être administrés chez l'homme.
Ces protéines peuvent subir de multiples modifications posttraductionnelles, assurant ainsi leur stabilité et leur activité in vivo. Ces modifications incluent notamment la protéolyse, la désamination, la sulfatation et la glycosylation. Ces modifications se produisent après la traduction de l'ARN messager en une chaîne d'acides aminés et sont spécifiques du type cellulaire considéré. Parmi les modifications requises pour assurer les fonctions biologiques de la protéine, la glycosylation représente la modification la plus importante. Les glycannes associés aux protéines sont extrêmement variables en fonction de l'hôte dans lequel la protéine d'intérêt est exprimée.
Les protéines recombinantes peuvent donc être...
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Systèmes d'expression des protéines recombinantes utilisés en biotechnologie : avantages et inconvénients
BIBLIOGRAPHIE
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(1) - BANEYX (F.), MUJACIC (M.) - Recombinant protein folding and misfolding in Escherichia coli. - Nat. Biotechnol., no 22, p. 1399-1407 (2004).
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(3) - TRAN-MOSEMAN (A.), SCHAUER (N.) et DE BERNARDEZ CLARK (E.) - Renaturation of Escherichia coli – derived recombinant human macrophage colony-stimulating factor. - Protein Express Purif., no 16, p. 181-189 (1999).
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GTC Biotherapeutics http://www.gtc-bio.com
Hoffmann-La Roche http://www.roche.fr
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Laboratoire français du Fractionnement et des Biotechnologies (LFB) http://www.lfb.fr
Merk et Co http://www.merck.com
Plant Advanced Technologies (PAT SA) http://www.plantadvanced.com/
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