Bibliographie & annexes
Présentation
En anglais
RÉSUMÉ
L’analyse des données de dosages immunologiques se fait par des méthodes statistique, souvent des méthodes d’estimation et d’inférence statistique pour les modèles de régression nonlinéaires. Deux exemples types servent de support pour la présentation des développements méthodologiques. Plusieurs méthodes sont décrites : méthodes classiques comme le test de Wald ou le test de rapport de vraisemblance, ou des méthodes basées sur des procédures de rééchantillonage comme le bootstrap. Les problèmes de calibration sont ensuite présentés.
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The analysis of immunological dosages is carried out via statistic methods, which are often statistical methods of estimation and inference for non-linear regression models. Two examples serve as the basis for the presentation of methodological developments. Several methods are described: traditional methods such as the Wald test or the likelihood ratio test, or methods based upon resampling processes such as the bootstrap. Calibration issues are then presented.
Auteur(s)
-
Sylvie HUET : Directeur de recherche INRA - Unité MIA Jouy
INTRODUCTION
Ce dossier présente les méthodes statistiques permettant l'analyse des données de dosages immunologiques. Il s'agit pour l'essentiel des méthodes d'estimation et d'inférence statistique pour les modèles de régression non linéaires.
Deux exemples types servent de support aux développements méthodologiques. L'objectif du premier exemple est le dosage de l'interféron gamma contenu dans un échantillon de plasma à partir de l'estimation d'une courbe d'étalonnage. Dans le second exemple, il s'agit de comparer les niveaux d'anticorps contenus dans deux échantillons de plasma bovins à partir des courbes de réponse obtenues pour chacun de ces échantillons. Les questions posées par l'expérimentateur sont essentiellement les suivantes :
-
comment estimer une courbe d'étalonnage ?
-
comment estimer la variabilité de l'estimation d'une dose ?
-
comment comparer les courbes de réponse de deux échantillons pour lesquels on a effectué plusieurs dilutions ?
-
comment utiliser au mieux les observations à notre disposition ?
Les méthodes pertinentes sont décrites de façon intuitive et mises en œuvre sur les exemples. Ainsi, estimer la précision des estimateurs, revient à calculer des intervalles de confiance ou à faire des tests d'hypothèses. Les méthodes classiques comme le test de Wald ou le test de rapport de vraisemblance ainsi que des méthodes basées sur des procédures de ré-échantillonage, comme le bootstrap, sont présentées. Le dernier paragraphe traite plus en détail du problème de la calibration : comment prendre en compte les différentes sources de variabilité lors du calcul d'un intervalle de calibration ? En effet, il existe deux sources de variabilité :
-
celle due à l'estimation de la courbe d'étalonnage ;
-
celle provenant de la variabilité de l'observation de la réponse.
Une autre question importante est comment profiter des observations effectuées en plusieurs dilutions d'un échantillon pour estimer au mieux la concentration de produits contenue dans cet échantillon ?
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Précisions des estimateurs, intervalles de confiance et tests
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1. Modélisation des observations et estimation de courbes
L'analyse statistique des données d'un dosage immunologique passe par la modélisation et l'estimation des paramètres d'une courbe dans un modèle de régression. C'est pourquoi le modèle de régression et les méthodes permettant l'estimation des paramètres sont décrites dans ce premier paragraphe.
1.1 Estimation d'une courbe de calibration. Dosage de l'interféron gamma
Le dosage de l'interféron gamma permet d'établir un diagnostic sur des patients souffrant de mutations graves qui perturbent gravement le fonctionnement de leur système immunitaire . Quantifier l'interféron gamma contenu dans un échantillon de plasma nécessite une procédure en deux étapes :
-
établir une courbe d'étalonnage (appelée aussi courbe de calibration) à partir d'une solution dite solution standard ;
-
inverser la courbe afin de déterminer la dose inconnue d'interféron gamma contenue dans une solution.
Les données pour la courbe d'étalonnage d'un dosage de l'interféron gamma sont données dans le tableau 1. La figure 1 représente les densités optiques en fonction du logarithme de la dose, qui est la transformation habituelle de l'axe des abscisses. Dans cette expérience, la réponse a été observée pour une dose nulle dont le logarithme est posé égal à 0.
Le modèle considéré est le suivant : Yi, la densité optique pour une concentration dont le logarithme vaut xi, s'écrit :
avec :
- f (x, θ) :
- relation entre la densité optique et le logarithme de la concentration x ; la fonction f dépend de paramètres θ inconnus.
Les erreurs εi sont des variables aléatoires d'espérance nulle : E(εi) = 0. Elles sont supposées indépendantes. Enfin, pour compléter le modèle de régression, on suppose que la variance de εi vaut σ2.
Le modèle étudié est le suivant :
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Modélisation des observations et estimation de courbes
BIBLIOGRAPHIE
-
(1) - CARROLL (R.J.), RUPPERT (D.) - Transformation and Weighting in Regression - Chapman and Hall, London (1988).
-
(2) - CHAMBERS (J.M.), HASTIE (T.J.) - Statistical Models in S - Wadsworth and Brooks/Cole, California (1992).
-
(3) - FEINBERG (J.), FIESCHI (C.), DOFFINGER (R.), FEINBERG (M.), LECLERC (T.), BOISSON-DUPUIS (S.), PICARD (C.), BUSTAMANTE (J.), CHAPGIER (A.), FILIPE-SANTOS (O.), KU (C.L.), DE BEAUCOUDREY (L.), ANTON (G.), BALDE (R.), ALCAIS (A.), CASANOVA (J.L.) - Bacillus calmette guérin triggers the il-12/ifn-γ axis by an irak-4- and nemodependent, non-cognate interaction between monocytes, nk, and t lymphocytes - Eur. J. Immunol., 34 : 3276-3284 (2004).
-
(4) - FINNEY (D.J.) - Statistical Method in Biological Assay - Griffin, London (1978).
-
(5) - HUET (S.), BOUVIER (A.), POURSAT (M.-A.), JOLIVET (E.) - Statistical Tools for Nonlinear Regression. A Practical Guide with S-Plus and R Examples - Springer, New York (2004).
-
...
ANNEXES
Splus [logiciel libre]
http://insightful.com/products/splus
Logiciel R
Nls2
http://www.jouy.inra.fr/unites/miaj/public/AB/nls2
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