Conséquences essentielles du polymorphisme dans le domaine pharmaceutique
Polymorphisme - Conséquences en pharmacie

1.1 Polymorphisme/cinétique de dissolution et biodisponibilité

La plupart des médicaments sont encore prescrits par voie orale et sous forme solide (comprimés, gélules, suspensions). La forme galénique, une fois arrivée dans l’estomac, va subir un processus de désintégration libérant progressivement le principe actif tout au long du tractus gastro-intestinal. Celui-ci passe ensuite en solution à l’état moléculaire. Il peut alors diffuser vers la paroi cellulaire intestinale. Par un processus de perméation, la molécule active traverse le système cellulaire pour aboutir dans la circulation sanguine où elle peut rejoindre son(ses) site(s) d’action (figure 1).

En simplifiant (en particulier en ne prenant pas en compte le métabolisme possible), on peut dire que la concentration sanguine finale C de la molécule est fonction de la cinétique de dissolution in vivo (J) et de la vitesse de perméation (P) de la molécule à travers la paroi intestinale.

Pour toute molécule active, on considère a priori trois situations (figure 1) en termes de profil pharmacocinétique :

• la concentration C peut, à un moment donné, dépasser la concentration toxique ;

• la concentration maximale n’atteint pas la limite à franchir pour présenter une activité ;

• la concentration se situe bien entre les seuils de toxicité et d’activité.

Dans un nombre de cas non négligeables, C est limitée par la perméation P. Par contre, si C est limitée par la cinétique de dissolution, on peut concevoir que le polymorphisme puisse avoir une conséquence sur la biodisponibilité (nous verrons cependant plus loin que la distribution granulométrique et les états d’agrégation/agglomération jouent, de ce point de vue, un rôle pour le moins aussi important).

En fait, il faut reconnaître que, sauf dans certains cas, les différences d’énergie libre G entre les différents polymorphes ou pseudo-polymorphes d’une même molécule, de l’ordre de quelques kilojoules, correspondent à des différences de solubilité ou de vitesses intrinsèques de dissolution suffisamment peu importantes pour que cela permette de mettre en évidence des différences significatives de biodisponibilité.

Par ailleurs, il faut rappeler que la...