Présentation
RÉSUMÉ
L'étude de la réactivité des molécules est indispensable dans les domaines pharmaceutique, cosmétique ou agroalimentaire, car elle permet l’identification des composés formés au cours de dégradation volontaire, la prévision de la durée de vie et la fixation de la date de péremption. Chaque protocole d’étude de stabilité s’adapte à l’objectif recherché, cependant les trois facteurs primordiaux restent la température, la lumière et l’air. A minima, l’étude aboutit à la mise en évidence des produits de dégradation, leur isolement et identification ainsi que l’établissement de leur toxicité. Après un bref rappel sur les cinétiques chimiques, l’article envisage, au travers d’exemples, l’influence de chacun des principaux facteurs impliqués dans la dégradation des molécules organiques.
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The study of the reactivity of molecules is essential in the pharmaceutical, cosmetic or agrifood sector as it allows for the identification of components which form at what point the degradation process is provoked, the lifetime forecast and the setting of the expiry date. Although each stability study protocol adapts itself to the pursued objective, the three essential factors remain temperature, light and air. A minima, the study leads to revealing, isolating and identifying degradation products as well as assessing their toxicity. After having briefly recalled chemical kinetics, this article presents, by means of examples, the influence of each of the main factors involved in the degradation of organic molecules.
Auteur(s)
-
Gwenola BURGOT : Professeur à l’université de Rennes I
-
Fernand PELLERIN : Professeur honoraire à l’université Paris XI - Membre de l'Académie de pharmacie
INTRODUCTION
Envisagée sous l’angle des propriétés physiques, physico-chimiques ou chimiques communes à une partie de la molécule, à un atome ou à un groupe d’atomes, l’étude de la réactivité englobe l’ensemble des méthodes d’identification et de dosage des fonctions et, par leur intermédiaire, de la molécule elle-même. Mais la connaissance de la réactivité est aussi et surtout l’étude des propriétés des groupements fonctionnels, de l’influence des autres fonctions et de l’encombrement de la molécule.
Les renseignements fournis par cette étude se révèlent d’une importance capitale. Il est, en effet, évident qu’une fonction peu réactive au sein de la molécule sera moins sensible à l'environnement extérieur tel que l’air, l’humidité, les excipients ou les solvants. Inversement, la connaissance de la réactivité propre à chaque fonction ou imputable à ses interactions permet de connaître les points faibles de la molécule. Par exemple, le camphre est stable et l'on connaît la faible réactivité de sa fonction cétone pour obtenir une dinitrophénylhydrazone susceptible d’être à l’origine de son instabilité.
L’étude de la réactivité des molécules organiques est indispensable dans les domaines pharmaceutique, cosmétique ou agroalimentaire où l’on doit prévoir l’évolution de la qualité des produits sous l’influence de facteurs extérieurs susceptibles de les transformer tels que température, humidité, lumière, oxygène, pH, afin de définir les conditions de stockage et de transport, la date de péremption. De multiples réactions peuvent être mises en œuvre telles que racémisation, isomérisation, cyclisation, hydrolyse, oxydo-réduction, estérification, photolyse, réactions biochimiques ou enzymatiques .
On notera également que l’étude de la réactivité de la molécule permet parfois de prévoir le métabolisme d’un médicament : les dégradations successives qu’une molécule organique subit in vitro sous l’influence de réactifs variés ou dans des conditions voisines des conditions biologiques (pH, force ionique) autorisent une première hypothèse de travail pour la prévision de la dégradation du médicament dans l’organisme.
Il n’existe pas de protocole d’étude universel ; par conséquent, les études de réactivité doivent être adaptées aux objectifs. À titre d’exemple, les études de réactivité pour vérifier la stabilité de substances pharmaco-actives ou de médicaments en milieu climatique défavorable seront effectuées dans des conditions particulières de température et d’humidité . Cependant, trois facteurs ont tout de même une importance particulière ; il s’agit de la lumière, de la température et de l’air. La lumière apparaît comme un facteur primordial, l’élévation de température ne fait, quant à elle, qu’accélérer le phénomène déjà induit, l’air par la présence d’oxygène provoque des oxydations. L’étude de la réactivité comporte l’étude du mécanisme réactionnel mais l’on ne peut se contenter d’une simple mise en évidence de produits de dégradation ; ceux-ci doivent être isolés et identifiés, et leur toxicité étudiée.
Sur le plan de la technique analytique, il est nécessaire de s’entourer d’un faisceau de preuves choisies en fonction de la réaction à élucider et non en fonction de la performance des appareils. L’analyste doit ainsi être en mesure de choisir les moyens appropriés à l’étude de la réactivité des espèces organiques, les adapter au but poursuivi et les appliquer dans des domaines particuliers de l’activité chimique .
Après un bref rappel sur les cinétiques chimiques, nous envisagerons, au travers d’exemples, l’influence de chacun des principaux facteurs impliqués dans la dégradation des molécules organiques.
VERSIONS
- Version courante de oct. 2023 par Gwenola BURGOT, Fernand PELLERIN
DOI (Digital Object Identifier)
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1. Évaluation globale de la réactivité. Cinétiques ou réactions chimiques
Les études de cinétique chimique ont une place très importante dans les études de stabilité de produits, comme dans les études de biopharmacie ou de métabolisme de médicaments. En effet, une réaction thermodynamiquement favorisée ne pourra avoir lieu si sa vitesse est infiniment lente sauf en présence d’un catalyseur susceptible de l’accélérer. L’apport de la cinétique chimique ne sera pas développé ici ; pour une connaissance plus approfondie, le lecteur pourra se référer aux articles déjà publiés dans les Techniques de l’Ingénieur .
L’étude accélérée de la stabilité de produits est basée sur l’application des théories et principes fondamentaux de la chimie physique et de la cinétique chimique. En solution, la vitesse v d’une réaction est fonction du nombre de collisions entre le produit étudié M et les molécules de solvant W :
![](figures/ul-p3226niv10001/1/sl6222846-web.gif)
Le nombre de collisions est proportionnel au produit [M]α [W]β. Ce nombre augmente avec la température. La vitesse est, de ce fait, donnée par l’expression suivante :
![](figures/ul-p3226niv10001/1/sl6222847-web.gif)
avec :
- k :
- constante de vitesse,
- α, β :
- ordres partiels qui traduisent le mode de dépendance de la vitesse par rapport à chacun des constituants,
- α + β :
- ordre global.
L’équation cinétique de la réaction décrit la dépendance de la vitesse vis-à-vis des concentrations des constituants du milieu réactionnel.
Dans le cas des médicaments, le solvant est le plus souvent aqueux, que ce soit en solution dans une préparation pharmaceutique ou dans un compartiment biologique de l’organisme et la concentration de M très faible par rapport à celle du solvant ; l’équation cinétique peut s’écrire :
![](figures/ul-p3226niv10001/1/sl6222848-web.gif)
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BIBLIOGRAPHIE
-
(1) - PELLERIN (F.), CHANON (N.) - La réactivité des molécules organiques au service des études de stabilité - Sci. Techn. Pharm. T 10, 8 (octobre 1981).
-
(2) - ICH Harmonized tripartite guideline ICH Q1F - Stability testing of new drug substances and products in climatic zones III and IV - (2003).
-
(3) - WOLFF (C.-M.), ALBRECHT-GARY (A.-M.) - Méthodes cinétiques en chimie analytique. Principes - [P 3 116]. Editions T.I. Techniques de l’ingénieur, base documentaire « Archives Analyse/Mesure » (1993).
-
(4) - WOLFF (C.-M.), ALBRECHT-GARY (A.-M.) - Méthodes cinétiques en chimie analytique. Méthodes non catalytiques - [P 3 117]. Editions T.I. Techniques de l’ingénieur, base documentaire « Archives Analyse/Mesure » (1993).
-
(5) - WOLFF (C.-M.), ALBRECHT-GARY (A.-M.), GOETZ (C.) - Méthodes cinétiques en chimie analytique. Méthodes catalytiques et enzymatiques - [P 3 118]. Editions T.I. Techniques de l'ingénieur, base documentaire...
ANNEXES
À lire également dans nos basesEn plus des références et , on pourra consulter :
BAUER (M.) - Analyse des solvants résiduels dans les produits pharmaceutiques - [P 3 260]. Base documentaire « Qualité et sécurité au laboratoire » (2001).
COME (G.-M.) - Cinétique chimique générale - [J 1 100] [J 1 110]. Base documentaire « Opérations unitaires. Génie de la réaction chimique » (1995).
HAUT DE PAGE
ICH (International Conference on Harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use)
EMEA (European Medicines Agency, Agence européenne des médicaments)
WHO (World Health Organization)
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