Bibliographie & annexes
Présentation
RÉSUMÉ
Cet article est essentiellement consacré aux conséquences dans le domaine pharmaceutique du polymorphisme, cette aptitude des molécules à exister à l’état solide sous différentes formes cristallines aux propriétés différentes. Sont traitées successivement la cinétique de dissolution et la biodisponibilité, la fabricabilité du principe actif et du produit fini, et la stabilité de ces deux derniers. S’ensuivent quelques aspects réglementaires concernant ce même secteur avant d’évoquer les conséquences du mécanisme de polymorphisme dans des domaines comme l’industrie alimentaire et la photographie.
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Lire l’articleAuteur(s)
-
Michel BAUER : Consultant scientifique Sanofi-Aventis
INTRODUCTION
Cet article est essentiellement consacré aux conséquences du polymorphisme dans le domaine pharmaceutique.
L’article précédent a déjà fait entrevoir les principales conséquences attendues dans ce domaine.
Elles concernent essentiellement :
-
la cinétique de dissolution et la biodisponibilité ;
-
la fabricabilité du principe actif et du produit fini ;
-
la stabilité de ces deux derniers.
Dans beaucoup d’articles déjà cités en référence dans , ces domaines sont déjà plus ou moins développés. Nous nous contenterons donc ici d’aborder brièvement certains aspects. Un bref examen des conséquences du polymorphisme dans le domaine alimentaire et dans celui des colorants est proposé pour terminer.
Pour une étude plus théorique du polymorphisme le lecteur pourra consulter la référence [16]Cristallisation et polymorphisme d’un article paru dans les Techniques de l’Ingénieur.
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- Version courante de nov. 2022 par Michel BAUER
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Présentation
Quelques aspects réglementaires concernant le domaine pharmaceutique1. Conséquences essentielles du polymorphisme dans le domaine pharmaceutique
1.1 Polymorphisme / cinétique de dissolution et biodisponibilité
La plupart des médicaments sont encore prescrits par voie orale et sous forme solide (comprimés, gélules, suspensions). La forme galénique une fois arrivée dans l’estomac va subir un processus de désintégration libérant progressivement le principe actif tout au long du tractus gastro-intestinal. Celui-ci passera ensuite en solution à l’état moléculaire. Il pourra alors diffuser vers la paroi cellulaire intestinale. Par un processus de perméation, la molécule active traversera le système cellulaire pour aboutir dans la circulation sanguine où elle pourra rejoindre son(ses) site(s) d’action (figure 1).
En simplifiant (en particulier en ne prenant pas en compte le métabolisme possible), on peut dire que la concentration sanguine finale C de la molécule est fonction de la cinétique de dissolution in vivo (J) et de la vitesse de perméation (P) de la molécule à travers la paroi intestinale.
Pour toute molécule active, on considère a priori trois situations (figure 1) en termes de profil pharmacocinétique :
-
la concentration C peut, à un moment donné, dépasser la concentration toxique ;
-
la concentration maximale n’atteint pas la limite à franchir pour présenter une activité ;
-
la concentration se situe bien entre les seuils de toxicité et d’activité.
Dans un nombre de cas non négligeables, C est limitée par la perméation P. Par contre, si C est limitée par la cinétique de dissolution, on peut concevoir que le polymorphisme puisse avoir une conséquence sur la biodisponibilité (nous verrons cependant plus loin que la distribution granulométrique et les états d’agrégation/agglomération jouent, de ce point de vue, un rôle pour le moins aussi important).
En fait, il faut reconnaître que, sauf dans certains cas, les différences d’énergie libre G entre les différents polymorphes ou pseudopolymorphes d’une même molécule, de l’ordre de quelques kilojoules, correspondent à des différences de solubilité ou de vitesses intrinsèques de dissolution suffisamment peu importantes pour que cela permette de mettre en évidence des différences significatives de biodisponibilité.
Par ailleurs,...
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Conséquences essentielles du polymorphisme dans le domaine pharmaceutique
BIBLIOGRAPHIE
-
(1) - JACOB (F.) - La logique du vivant - . p. 345, NRF Édition Gallimard (1970).
-
(2) - MITSCHERLICH (E.) - * - Annales de chimie et physique 2, série 19, p. 350 (1821).
-
(3) - KUHNERT-BRANDSTÄTTER (M.) - The status and future of chemical microscopy - . Pure and Applied Chemistry, 10, p. 136-143 (1965).
-
(4) - HIGUCHI (W.), LAU (P.) , HIGUCHI (T.), SHELL (J.) - Polymorphism and drug availability, solubility in the methyl prednisolone system - . Journal of Pharmaceutical Sciences, 52, p. 150-153 (1963).
-
(5) - HALEBLIAN (J.), Mc CRONE (W.) - Pharmaceutical application of polymorphism - . Journal of Pharmaceutical Sciences, 58, p. 911-929 (1969).
-
(6) - GIRON (D.) - Thermal analysis and calorimetric methods in the characterization of polymorphs and solvates - . Thermochimica Acta,...
ANNEXES
* - En plus de la référence , on pourra consulter :
LULLO (E.) - Le polymorphisme et le pseudopolymorphisme de l’état solide : conséquences sur la cinétique de dissolution de certaines formes orales solides - . Université Louis-Pasteur (Strasbourg) (2004).
FABRE (I.) - Étude du polymorphisme d’un composé pharmaceutique - . Université René-Descartes (Paris) (2003).
BUSIGNIES (V.) - Propriétés mécaniques de compacts à base de lactoses : influence du polymorphisme - . Université Paris-Sud (2002).
GUITTARD (F.) - Étude du polymorphisme de l’ibuprofène et de ses interactions avec la poly-E-caprolactone, par les méthodes d’analyse thermique, et modélisation - . Université de Montpellier I. UFR des sciences pharmaceutiques et biologiques (2001).
POULIGUE (M.) - Rôle des paramètres pharmacocinétiques et de la pharmacogénétique dans la pharmacomodulation des médicaments : application au polymorphisme de la thiopurine méthyltransférase - . Pharmacie (Nantes) (2000).
FOISSAC (A.) - Étude du polymorphisme solide...
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