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RÉSUMÉ
Le polymorphisme est l’aptitude des molécules inorganiques et organiques à exister à l’état solide sous différentes formes cristallines. Ces différentes formes issues d’une même molécule peuvent présenter des propriétés physiques et chimiques très éloignées. Cet article aborde tous les aspects de ce phénomène, de l’origine physique aux méthodes actuelles d’étude, en passant par le cas particulier des solvates/hydrates.
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Michel BAUER : Consultant scientifique Sanofi-Aventis
INTRODUCTION
Dans son livre « La logique du vivant » [1], François Jacob citant Jean Perrin disait que « dans le monde du vivant comme ailleurs, il s’agit toujours d’expliquer du visible compliqué par de l’invisible simple ». Mais, dans les êtres comme dans les choses, c’est un invisible à « tiroirs ». Il n’y a pas une organisation du vivant, mais une série d’organisations emboîtées les unes dans les autres comme des poupées russes.
Si la biologie nous a révélé au cours de ces derniers siècles, et particulièrement celui qui vient de s’achever, l’infinie diversité des formes vivantes, pourtant toutes issues d’un nombre limité d’atomes, la physique et la chimie ne sont pas en reste. Elles nous ont révélé d’autres poupées russes incluses dans celles représentant le monde vivant et concernant les atomes et les molécules.
Un spectaculaire exemple, souvent cité, décrivant à merveille comment une entité (relativement simple) peut à l’état solide cristalliser suivant des organisations spatiales différentes, est celui du carbone. Rappelons en effet que, suivant la façon dont les atomes sont distribués, il peut donner naissance au diamant ou au graphite. Il est à peine utile de souligner combien les propriétés physico-chimiques de ces deux entités sont très différentes, et ce simplement parce qu’un même atome est spatialement distribué différemment à l’état solide.
Dans le cas des corps simples, l’aptitude des atomes à pouvoir exister à l’état solide sous différentes formes cristallines s’appelle l’allotropie. Cette même possibilité existe au niveau des molécules inorganiques et organiques. On parle alors de polymorphisme. Nous verrons plus loin une définition précise du phénomène.
Dans la plupart des cas, les différentes formes cristallines obtenues pour une même molécule auront des propriétés physiques et chimiques plus ou moins différentes.
Dès lors qu’un domaine d’activité technique mettra en œuvre des entités atomiques ou moléculaires (minérales comme organiques), les conséquences liées au polymorphisme devront être envisagées de façon précoce, si l’on veut éviter des problèmes aussi différents que le retrait du marché d’un médicament ou que le vieillissement du chocolat ou de la margarine, par exemple.
Pour une étude plus théorique du polymorphisme, le lecteur pourra consulter la référence [16] d’un article paru dans les Techniques de l’Ingénieur.
VERSIONS
- Version courante de nov. 2022 par Michel BAUER
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9. Méthodes d’obtention (criblage polymorphique)
Du fait de la possibilité qu’ont les différents polymorphes et pseudopolymorphes possibles d’une même entité chimique de présenter des caractéristiques physico-chimiques différentes, la découverte de ces entités, leur préparation et leur caractérisation sont, entre autres, des étapes essentielles en recherche et développement pharmaceutique. Il n’existe pas vraiment de méthode exhaustive permettant à coup sûr de découvrir toutes les formes possibles. Notons cependant l’émergence de méthodes robotisées permettant une recherche automatisée de toutes les formes cristallines possibles d’une molécule. L’expérience montrera la réalité de l’efficacité de cette technologie.
La cristallisation est en effet un processus complexe (cf. [16] et références citées dans cet article) qui comporte une étape de nucléation suivie d’une étape de croissance. Celles-ci sont extrêmement sensibles aux conditions expérimentales et, en particulier, à la présence d’impuretés qui peuvent, suivant les cas, bloquer ou non la nucléation ou la croissance des formes stables ou, a contrario, ne pas permettre l’isolement des formes intermédiaires métastables.
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Méthodologie pour l’obtention de formes cristallines
En général, les cristaux peuvent être obtenus par :
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des méthodes utilisant une mise en solution dans des solvants aqueux et/ou organiques nécessitant :
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• une recristallisation dans un système de solvant, avec ou sans agitation,
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• un refroidissement contrôlé de solutions sursaturées, avec ou sans agitation,
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• une évaporation contrôlée de solutions saturées, avec ou sans agitation ;
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des méthodes thermiques nécessitant un refroidissement plus ou moins rapide du principe actif fondu ou sublimé ;
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des méthodes de lyophilisation et séchage par atomisation.
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Méthodologie fondée sur l’usage de solvant [54] [55]
Les solvants et les mélanges de solvants listés dans le tableau 4 peuvent, tous ou en partie être utilisés, couvrir une large gamme de constantes diélectriques incluant des solvants capables ou non de donner ou recevoir des liaisons hydrogène.
Dans le cas particulier de...
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