Article de référence | Réf : J8080 v1

Miniaturisation pour augmenter la sécurité
Usines chimiques miniaturisées en flux - Produire mieux avec moins

Auteur(s) : Jean-Christophe MONBALIU, Julien LEGROS

Date de publication : 10 déc. 2024

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RÉSUMÉ

Les caractéristiques des réacteurs miniaturisés à flux continu leur permettent de s’affranchir de certaines limites des réacteurs batch macroscopiques classiques pour la synthèse chimique, avec des résultats impressionnants en chimie fondamentale comme en production. Après avoir présenté les propriétés des réacteurs fluidiques, cet article décrit leur apport en sécurité et leur application en maîtrise de composés toxiques d’une part et en synthèse d’actifs pharmaceutiques d’autre part, en mettant l’accent sur l’aspect « usine miniature autonome ».

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Auteur(s)

  • Jean-Christophe MONBALIU : Professeur - Center for Integrated Technology and Organic Synthesis (CiTOS), MolSys Research Unit, University of Liège, Allée du Six Août 13, B-4000 Liège (Sart Tilman), Belgique - Chercheur Principal - WEL Research Institute, Avenue Pasteur, 6, 1300 Wavre, Belgique

  • Julien LEGROS : Directeur de recherche au CNRS - Laboratoire COBRA, Université de Rouen Normandie, Mont-Saint-Aignan, France

INTRODUCTION

Les événements mondiaux des années 2020 conduisent le monde à repenser certains modèles qui, jusqu'à peu, semblaient irremplaçables. La pandémie de COVID a pulvérisé les schémas économiques de certains produits manufacturés, parmi lesquels la limite sévère de l'approvisionnement en chimie fine, et donc en ingrédients pharmaceutiques actifs (API), a été mise en évidence. D'importantes pénuries de médicaments stratégiques se sont ainsi cruellement fait sentir, mettant en péril la capacité des systèmes de santé nationaux à soigner leurs concitoyens. La plupart des pays dits « industrialisés » ont montré les limites de leur appareil industriel dans cette situation d'urgence. De plus, le conflit russo-ukrainien a encore aggravé cette situation avec un besoin urgent de changement rapide et radical dans la réorganisation de l'industrie manufacturière.

Depuis le début des années 2000, la production de produits chimiques fins, tels que les API et leurs intermédiaires (dont la plupart sont tombés dans le domaine public), a été presque entièrement délocalisée dans des pays lointains, à la fois pour des raisons de coût et de moindres contraintes environnementales et de sécurité, ce qui est intrinsèquement lié à la méthode de production de ces composés : les réacteurs batch macroscopiques. En effet, l'utilisation de réacteurs discontinus signifie que, pour produire plus, il faut augmenter leur capacité, ce qui entraîne des investissements élevés et une main-d'œuvre importante, ainsi que des contraintes importantes en matière de sécurité. Cette logique a conduit au démantèlement des installations de production chimique dans de nombreux pays.

Contrairement à d'autres sciences qui ont révolutionné leurs concepts au cours des dernières décennies, la synthèse organique (pièce maîtresse de la fabrication des médicaments) utilise à peu près les mêmes outils depuis les années 1950 et repose encore sur des connaissances souvent empiriques. Or, il existe en 2024 une technologie autre que cette synthèse en réacteurs macrobatch : les réacteurs miniaturisés à flux continu. Là où la production conventionnelle nécessite de très grandes installations, la synthèse en flux continu utilise un outil de production de la taille d'un appareil ménager         . Cette « usine miniature » est à la fois modulaire et mobile ; elle pourrait être utilisée pour préparer différentes molécules d'intérêt sur différents sites en fonction des besoins locaux.

Cet article propose ainsi d’aborder les avantages des réacteurs en flux continu pour : réaliser des réactions impossibles en réacteur conventionnel (dépasser la frontière spatiotemporelle réactionnelle la plus basse), améliorer la sécurité des procédés chimiques (réduire l’exposition de l’opérateur, générer transitoirement des espèces toxiques/explosives), implémenter des usines 5.0 (par association avec des outils d’analyse en ligne et des algorithmes de rétrocontrôle).

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DOI (Digital Object Identifier)

https://doi.org/10.51257/a-v1-j8080

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2. Miniaturisation pour augmenter la sécurité

La réalisation de réactions chimiques à grande échelle dans des réacteurs batch macroscopiques pose des problèmes de sécurité qui apparaissent à différents stades du processus. Les problèmes de sécurité sont liés au stockage et à l'expédition de grands volumes de matières premières et de produits intermédiaires, avec un risque élevé de déversement accidentel de produits chimiques. De nombreux incidents industriels sont liés à l'emballement thermique dans de grandes cuves, avec des conséquences potentiellement dramatiques pour les opérateurs et l'environnement.

Une solution évidente pour réduire de manière significative le risque chimique lors du traitement des produits chimiques consiste à réduire la taille interne du réacteur. Cette stratégie n'est pas compatible avec les réacteurs batch macroscopiques dans le cadre d'un schéma de production centralisé et global, car une réduction de la taille serait préjudiciable à l'échelle de production. En revanche, cela ne s'applique pas aux réacteurs à flux fonctionnant en continu. Le volume interne réduit garantit une sécurité accrue  : en cas de rupture ou d'emballement à un moment donné, seule une quantité minimale de produits chimiques serait libérée dans l'environnement, ce qui améliore également la sécurité opérationnelle directe. Outre l'impact positif direct de la réduction de la taille des réacteurs sur la sécurité, l'efficacité élevée du transfert de chaleur des réacteurs à flux permet également de gérer des processus hautement exothermiques ou de supprimer la formation de sous-produits problématiques. En plus de l'amélioration du transfert de chaleur, directement lié rapport surface/volume beaucoup plus élevé des réacteurs à flux, la robustesse structurelle de la paroi du réacteur est un autre facteur important qui permet l'utilisation sûre de la haute pression pour les opérations de routine.

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BIBLIOGRAPHIE

  • (1) - HARTMAN (R.L.), MCMULLEN (J.P.), JENSEN (K.F.) -   Deciding Whether To Go with the Flow : Evaluating the Merits of Flow Reactors for Synthesis.  -  In : Angewandte Chemie International Edition, p. 7502-7519 – 10.1002/anie.201004637 (2011).

  • (2) - RODRIGUES (T.), SCHNEIDER (P.), SCHNEIDER (G.) -   Accessing New Chemical Entities through Microfluidic Systems.  -  In : Angewandte Chemie International Edition, p. 5750-5758 – 10.1002/anie.201400988 (2014).

  • (3) - WEBB (D.), JAMISON (T.F.) -   Continuous flow multi-step organic synthesis.  -  In : Chemical Science, The Royal Society of Chemistry, p. 675-680 – 10.1039/C0SC00381F (2010).

  • (4) - PLUTSCHACK (M.B.), PIEBER (B.), GILMORE (K.), SEEBERGER (P.H.) -   The Hitchhiker’s Guide to Flow Chemistry.  -  In : Chemical Reviews, p. 11796-11893 – 10.1021/acs.chemrev.7b00183 (2017).

  • (5) - GÉRARDY (R.), EMMANUEL (N.), TOUPY (T.), KASSIN (V.-E.), TSHIBALONZA (N.N.), SCHMITZ (M.), MONBALIU (J.-C.M.) -   Continuous Flow Organic Chemistry : Successes and Pitfalls at the Interface with Current Societal Challenges.  -  In :...

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