Article de référence | Réf : J8080 v1

Conclusion et perspectives
Usines chimiques miniaturisées en flux - Produire mieux avec moins

Auteur(s) : Jean-Christophe MONBALIU, Julien LEGROS

Date de publication : 10 déc. 2024

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RÉSUMÉ

Les caractéristiques des réacteurs miniaturisés à flux continu leur permettent de s’affranchir de certaines limites des réacteurs batch macroscopiques classiques pour la synthèse chimique, avec des résultats impressionnants en chimie fondamentale comme en production. Après avoir présenté les propriétés des réacteurs fluidiques, cet article décrit leur apport en sécurité et leur application en maîtrise de composés toxiques d’une part et en synthèse d’actifs pharmaceutiques d’autre part, en mettant l’accent sur l’aspect « usine miniature autonome ».

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Auteur(s)

  • Jean-Christophe MONBALIU : Professeur - Center for Integrated Technology and Organic Synthesis (CiTOS), MolSys Research Unit, University of Liège, Allée du Six Août 13, B-4000 Liège (Sart Tilman), Belgique - Chercheur Principal - WEL Research Institute, Avenue Pasteur, 6, 1300 Wavre, Belgique

  • Julien LEGROS : Directeur de recherche au CNRS - Laboratoire COBRA, Université de Rouen Normandie, Mont-Saint-Aignan, France

INTRODUCTION

Les événements mondiaux des années 2020 conduisent le monde à repenser certains modèles qui, jusqu'à peu, semblaient irremplaçables. La pandémie de COVID a pulvérisé les schémas économiques de certains produits manufacturés, parmi lesquels la limite sévère de l'approvisionnement en chimie fine, et donc en ingrédients pharmaceutiques actifs (API), a été mise en évidence. D'importantes pénuries de médicaments stratégiques se sont ainsi cruellement fait sentir, mettant en péril la capacité des systèmes de santé nationaux à soigner leurs concitoyens. La plupart des pays dits « industrialisés » ont montré les limites de leur appareil industriel dans cette situation d'urgence. De plus, le conflit russo-ukrainien a encore aggravé cette situation avec un besoin urgent de changement rapide et radical dans la réorganisation de l'industrie manufacturière.

Depuis le début des années 2000, la production de produits chimiques fins, tels que les API et leurs intermédiaires (dont la plupart sont tombés dans le domaine public), a été presque entièrement délocalisée dans des pays lointains, à la fois pour des raisons de coût et de moindres contraintes environnementales et de sécurité, ce qui est intrinsèquement lié à la méthode de production de ces composés : les réacteurs batch macroscopiques. En effet, l'utilisation de réacteurs discontinus signifie que, pour produire plus, il faut augmenter leur capacité, ce qui entraîne des investissements élevés et une main-d'œuvre importante, ainsi que des contraintes importantes en matière de sécurité. Cette logique a conduit au démantèlement des installations de production chimique dans de nombreux pays.

Contrairement à d'autres sciences qui ont révolutionné leurs concepts au cours des dernières décennies, la synthèse organique (pièce maîtresse de la fabrication des médicaments) utilise à peu près les mêmes outils depuis les années 1950 et repose encore sur des connaissances souvent empiriques. Or, il existe en 2024 une technologie autre que cette synthèse en réacteurs macrobatch : les réacteurs miniaturisés à flux continu. Là où la production conventionnelle nécessite de très grandes installations, la synthèse en flux continu utilise un outil de production de la taille d'un appareil ménager         . Cette « usine miniature » est à la fois modulaire et mobile ; elle pourrait être utilisée pour préparer différentes molécules d'intérêt sur différents sites en fonction des besoins locaux.

Cet article propose ainsi d’aborder les avantages des réacteurs en flux continu pour : réaliser des réactions impossibles en réacteur conventionnel (dépasser la frontière spatiotemporelle réactionnelle la plus basse), améliorer la sécurité des procédés chimiques (réduire l’exposition de l’opérateur, générer transitoirement des espèces toxiques/explosives), implémenter des usines 5.0 (par association avec des outils d’analyse en ligne et des algorithmes de rétrocontrôle).

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DOI (Digital Object Identifier)

https://doi.org/10.51257/a-v1-j8080

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5. Conclusion et perspectives

La dernière décennie a vu l'émergence de réacteurs à flux miniaturisés comme alternative possible aux procédés batch classiques pour la synthèse chimique. Alors que cette technologie apparaissait initialement comme un exotisme, ou simplement une mode technologique transitoire comme le monde de la chimie en a déjà connu dans le passé (avec les micro-ondes par exemple), plusieurs événements récents l'ont transformée en un nouveau paradigme. Comme souvent lors de crises majeures, une refonte complète de plusieurs modèles immuables a été nécessaire pour surmonter des problèmes importants, en particulier les pénuries de médicaments. La relocalisation de la chimie fine ne peut être rétablie que par une approche viable à long terme rompant avec les anciennes recettes. En outre, cette relocalisation doit s'adapter au nouveau modèle de vie des citoyens qui ne veulent pas vivre avec une usine chimique massive à côté de chez eux. Par conséquent, les réacteurs miniaturisés à flux continu ont pénétré les centres de recherche industrielle avec un élan significatif au cours des cinq dernières années, comme en témoignent les fréquentes offres d'emploi soulignant le besoin de talents en chimie des flux, par le biais des médias et des communiqués de presse, des brevets ou de la littérature scientifique primaire dans des cas moins fréquents. Les centres de recherche industriels intègrent la chimie des flux tant au niveau de la R&D que de la production, dans un effort ultime pour accélérer les transitions entre le laboratoire et le marché. Parmi les exemples de divulgations publiques récentes, on peut citer les annonces d'Angelini Pharma (CDMO, Italie) et de Medichem (Espagne) avec des investissements substantiels dans des réacteurs à flux de laboratoire, pilotes et de production pour le développement et la fabrication d'API sur mesure.

Enfin, les dispositifs à flux ont un lien intrinsèque avec l'automatisation puisque l'évolution d'une réaction dans un réacteur à flux est contrôlée par des paramètres continus (débit) qui sont facilement ajustables par des algorithmes/ordinateurs avec l'aide de la technologie analytique des processus. Alors que l'intelligence artificielle permettra d'autoplanifier une synthèse chimique du schéma réactionnel à son exécution, il est même possible de concevoir son système d'écoulement miniaturisé par conception assistée par ordinateur/impression 3D, et donc de concevoir entièrement...

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BIBLIOGRAPHIE

  • (1) - HARTMAN (R.L.), MCMULLEN (J.P.), JENSEN (K.F.) -   Deciding Whether To Go with the Flow : Evaluating the Merits of Flow Reactors for Synthesis.  -  In : Angewandte Chemie International Edition, p. 7502-7519 – 10.1002/anie.201004637 (2011).

  • (2) - RODRIGUES (T.), SCHNEIDER (P.), SCHNEIDER (G.) -   Accessing New Chemical Entities through Microfluidic Systems.  -  In : Angewandte Chemie International Edition, p. 5750-5758 – 10.1002/anie.201400988 (2014).

  • (3) - WEBB (D.), JAMISON (T.F.) -   Continuous flow multi-step organic synthesis.  -  In : Chemical Science, The Royal Society of Chemistry, p. 675-680 – 10.1039/C0SC00381F (2010).

  • (4) - PLUTSCHACK (M.B.), PIEBER (B.), GILMORE (K.), SEEBERGER (P.H.) -   The Hitchhiker’s Guide to Flow Chemistry.  -  In : Chemical Reviews, p. 11796-11893 – 10.1021/acs.chemrev.7b00183 (2017).

  • (5) - GÉRARDY (R.), EMMANUEL (N.), TOUPY (T.), KASSIN (V.-E.), TSHIBALONZA (N.N.), SCHMITZ (M.), MONBALIU (J.-C.M.) -   Continuous Flow Organic Chemistry : Successes and Pitfalls at the Interface with Current Societal Challenges.  -  In :...

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