Bibliographie & annexes
Présentation
En anglais
RÉSUMÉ
Le criblage virtuel est une approche informatique visant à prédire des propriétés essentielles (biologiques, physicochimiques) de librairies de molécules (chimiothèques). Avec l'essor considérable de données expérimentales publiquement disponibles, cette discipline a enregistré des progrès considérables quant au débit, à la qualité et à la diversité des prédictions possibles. Un inventaire des applications du criblage in silico est donné , tout en gardant une attention particulière à des cas concrets d'utilisation, ainsi qu'aux développements futurs.
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Virtual screening is a computational method aimed at predicting critical properties (biological and physicochemical) of compound libraries. With the dramatic increase of publicly-available experimental data, the discipline has changed gears in the throughput, quality and range of applications. A survey of all potential applications of in silico screening will be given with a special emphasis on concrete applications and next exciting developments.
Auteur(s)
-
Didier ROGNAN : Directeur de recherche CNRS - Laboratoire d'Innovation thérapeutique, UMR 7200 CNRS – Université de Strasbourg, LabEx MEDALIS, Illkirch, France
INTRODUCTION
Devant une porte fermée dont on ne possède pas la clé, deux solutions sont possibles : soit on construit patiemment une clé étape par étape, soit on en cherche une dans un sac de clés existantes qui coïncidera avec la serrure de la porte à ouvrir. Cette dernière stratégie du « serrurier d'urgence » résume le principe fondamental du criblage in silico (virtuel) appliqué à la conception de molécules actives. Plutôt que de façonner une molécule idéale dont la synthèse reste à faire, il peut être plus intéressant de simplement sélectionner la ou les molécules existantes répondant au cahier des charges imposé. Initialement dévolue à la prédiction d'interaction protéine-ligand (quelles sont les molécules susceptibles de se lier à une protéine d'intérêt ?), le criblage informatique de chimiothèques a considérablement élargi son champ d'application à la prédiction de toute propriété d'intérêt, non seulement biologique ou pharmacologique mais aussi physico-chimique. Le développement considérable des chimiothèques réelles ou virtuelles confère à cette approche un rapport qualité-prix inégalé pour la priorisation d'un petit nombre de molécules dont les propriétés sont destinées à être validées expérimentalement. Il est en effet inutile et coûteux d'évaluer expérimentalement des millions de molécules si l'outil informatique est capable de sélectionner avec précision la petite centaine de molécules méritant d'être testée. Évidemment, la sélection n'est jamais parfaite et nous en analyserons les raisons. Le criblage virtuel de millions de molécules reste néanmoins accessible à des structures académiques et/ou privées ne possédant pas les ressources financières nécessaires à un criblage expérimental, tel qu'il est systématiquement utilisé par l'industrie pharmaceutique. Son grand mérite reste donc l'exploration d'une très grande diversité chimique à faible coût. Avec un recul d'une dizaine d'années, les différentes méthodes ont également gagné en maturité et leur champ d'application ne cesse s'augmenter.
Tout criblage virtuel repose sur le choix d'une chimiothèque et d'une méthode de criblage adaptée au problème posé. Comme nous le verrons, de multiples combinaisons sont possibles et le choix initial influe directement sur la qualité des résultats obtenus. Dans un second temps sont présentés différents cas concrets d'utilisation illustrant non seulement le potentiel des diverses méthodes mais aussi leurs limites.
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MOTS-CLÉS
KEYWORDS
state of art | chemoinformatics | medicinal chemistry
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Chimiothèques
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4. Conclusion
Le criblage virtuel de chimiothèques est devenu une étape obligée de très nombreux programmes de recherche de molécules bioactives. Néanmoins, il convient de souligner que le criblage virtuel ne se limite pas uniquement à la découverte de candidat-médicaments. De nombreux autres domaines (industrie chimique, agroalimentaire, cosmétique, industrie du parfum) peuvent en profiter à partir du moment où la prédiction de propriétés physico-chimiques et la disponibilité d'une chimiothèque sont réunies.
L'automatisation du processus entier de criblage (préparation de la chimiothèque, criblage, analyse et sélection des touches) est bien sûr possible mais au final pas conseillée. Si certaines opérations simples (par exemple : filtrage de chimiothèques, similarité 2D à une molécule unique) restent accessibles au profane avec un minimum d'enseignement, les criblages plus complexes doivent rester dans les mains d'experts expérimentés capables de jeter un œil critique sur les résultats obtenus. Malgré la pléthore de méthodes facilitant la tâche, aucun algorithme n'a encore atteint le niveau de sophistication du cerveau d'un vrai expert. Enfin, il convient de garder à l'esprit que le criblage virtuel n'est pas un substitut au criblage expérimental à haut débit. Malgré des taux de vrais positifs plus élevés (5 % contre 0,1 % pour le criblage expérimental), le criblage virtuel donne malheureusement des taux de faux positifs bien plus élevés (environ 90 à 95 %). Il est donc important de sélectionner suffisamment de touches virtuelles (100 à 200) afin que l'exercice soit statistiquement significatif et que plusieurs vrais positifs soient identifiés.
Si des développements méthodologiques voient continuellement le jour, la plus grande évolution à venir vient sans conteste de la disponibilité croissante de données expérimentales sur lesquelles le criblage virtuel pourra s'appuyer. Plus de 10 millions de données in vitro de bioactivité sont actuellement disponibles dans la base de données ChEMBL et ce nombre va encore aller grandissant dans les années à venir. De même, le nombre de données physico-chimiques disponibles pour divers types de molécules (pesticides, colorants, exhausteurs ou masqueurs de goût, catalyseurs) augmente constamment. Le nombre de protéines pour lesquelles une structure 3D est disponible croît de manière constante et ouvre ainsi le domaine d'application des méthodes d'arrimage moléculaire. Parmi les prochaines...
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Conclusion
BIBLIOGRAPHIE
-
(1) - KRIER (M.), BRET (G.), ROGNAN (D.) - Assessing the scaffold diversity of commercially available screening collections. - Journal of Chemical Information and Modeling, 46, p. 512-524 (2006).
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(2) - * - 17 oct. 2013 http://www.chemaxon.com/marvin/help/applications/molconvert.html
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(3) - LAGORCE (D.), MAUPETTI (J.), BAELL (J.), SPERANDIO (O.), TUFFERY (P.), MITEVA (M.A.), GALONS (H.), VILLOUTREIX (B.O.) - The FAF-Drugs2 server : a multistep engine to prepare electronic chemical compound collections. - Bioinformatics, 27, p. 2018-2020 (2011).
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(4) - LIPINSKI (C.A.), LOMBARDO (F.), DOMINY (B.W.), FEENEY (P.J.) - Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. - Advanced Drug Delivery Reviews, 46, p. 3-26 (2001).
-
(5) - SCHNEIDER (G.) - Virtual screening : an endless staircase. - Nature Reviews Drug Discovery, 9, p. 273-276 (2010).
-
...
DANS NOS BASES DOCUMENTAIRES
Chimiothèques : se reporter aux tableaux 1, 2, 3 et 4 de [PHA 1 020].
Logiciels généralistes
Discovery Studio : Accelrys, Inc., San Diego, USA
ICM : Molsoft L.L.C., San Diego, USA
Maestro : Schrödinger, New York, USA
MOE : Chemical Computing Group, Montreal, Québec, Canada
Sybyl : Tripos International, St. Louis, USA
Préparation, filtrage de chimiothèques
Corina : Molecular Networks GmbH – Computerchemie, 91052 Erlangen, Germany
LigPrep : Schrödinger, New York, USA
Pipeline Pilot : Accelrys, Inc., San Diego, USA
Screening Assistant http://www.sa2.sourceforge.net/
Recherché de similarité 2D
ISIDA http://infochim.u-strasbg.fr/spip.php?article83
Marvin, JChem : ChemAxon Kft, Budapest, Hungary
Pipeline Pilot : Accelrys, Inc., San Diego, USA
Recherche de similarité 3D
Calalyst : Accelrys, Inc., San Diego, USA
LeadIT: BioSolveIT GmbH, Sankt Augustin, Germany
LigandScout : Inte:Ligand, Vienna, Austria.
Phase : Schrödinger, New York, USA
ROCS : OpenEye Scientific Software, Santa Fe, USA
Torch, Blaze : Cresset, Hertfordshire, United Kingdom
Arrimage moléculaire
AutoDock Vina http://www.vina.scripps.edu/
Glide : Schrödinger, New York, USA
FlexX : BioSolveIT GmbH, Sankt Augustin,...
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