Article de référence | Réf : J8015 v1

Suivi réactionnel par RMN BC 2D
Spectromètres RMN de paillasse pour l’analyse en ligne de réactions en flux continu

Auteur(s) : Patrick GIRAUDEAU, François-Xavier FELPIN

Date de publication : 10 mai 2019

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RÉSUMÉ

Le suivi en ligne de transformations chimiques menées en flux continu permet de connaître le contenu du mélange réactionnel afin d’adapter en temps quasi-réel les conditions opératoires ou le traitement de la réaction. Parmi les différents outils analytiques intégrables dans un réacteur en flux, la RMN de paillasse à bas champ est le plus récent et le plus prometteur. Cet article présente les principales caractéristiques des RMN de paillasse à bas champ puis leur utilisation pour le suivi en ligne de réactions menées en flux continu. Une attention particulière est portée sur la qualité et la nature des informations obtenues selon le noyau étudié.

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Auteur(s)

  • Patrick GIRAUDEAU : Professeur à l’Université de Nantes, Membre junior de l’Institut Universitaire de France - Université de Nantes, Laboratoire CEISAM, UMR CNRS 6230, Nantes, France

  • François-Xavier FELPIN : Professeur à l’Université de Nantes, Membre junior de l’Institut Universitaire de France - Université de Nantes, Laboratoire CEISAM, UMR CNRS 6230, Nantes, France

INTRODUCTION

Contrairement à la biologie qui utilise massivement des techniques d’automatisation depuis les années soixante-dix, la chimie de synthèse a été plus réticente à s’ouvrir aux nouvelles technologies. Alors que la chimie de synthèse a fortement bénéficié de l’amélioration des outils analytiques, notamment grâce à l’apparition des spectromètres de résonance magnétique nucléaire (RMN) dans les laboratoires de recherche dès les années soixante-dix, elle n’a que peu bénéficié d’outils technologiques pour conduire des réactions chimiques. Si Marcelin Berthelot (1827-1907), l’un des plus éminents chimistes français du XIXe siècle, venait à visiter un laboratoire de recherche en chimie organique du XXIe siècle, il s’apercevrait que, comme lui 150 ans auparavant, les chimistes utilisent toujours de la verrerie standardisée pour conduire les réactions chimiques. Cette situation s’explique par le fait que les chimistes de synthèse ont naturellement privilégié l’étude du contenu (mélange réactionnel) que du contenant (réacteur, dispositif expérimental…). Bien entendu, cette situation quelque peu caricaturale tend à évoluer de plus en plus rapidement.

L’un des premiers tournants a été l’utilisation des synthétiseurs de peptides automatiques dans les années quatre-vingt-dix suivi par l’arrivée des réacteurs microondes comme dispositifs de chauffage alternatif aux méthodes traditionnelles basées sur une convection électrique. Toutefois, il a fallu attendre les années 2000 pour profondément modifier les techniques de synthèse traditionnelles avec l’apparition de la chimie en flux miniaturisée. Cette dernière a révolutionné la façon d’appréhender la conduite de réactions chimiques, notamment car elle permet d’atteindre des réactivités impossibles jusqu’alors dans des conditions de sécurité accrues. Désormais, de nombreux laboratoires académiques et industriels se sont équipés d’appareillages commerciaux.

Dans le même temps, la RMN a opéré un « retour vers le futur » spectaculaire avec le développement et la commercialisation de spectromètres de paillasse fonctionnant à bas champ entre 40 et 80 MHz pour le proton. Ces fréquences de résonance étaient typiquement celles utilisées dans les années soixante-dix mais avec des appareils ne bénéficiant pas de la miniaturisation des spectromètres de paillasse modernes. Pour atteindre ce degré de miniaturisation, la physique associée à ces nouveaux dispositifs a été singulièrement modifiée par rapport aux appareils traditionnels fonctionnant à haut champ. Ces nouveaux spectromètres de paillasse laissent entrevoir une révolution dans divers domaines des sciences chimiques et notamment pour l’analyse en temps (quasi)réel de transformations chimiques.

Cet article traite de l’utilisation des spectromètres de paillasse (donc transportable) fonctionnant à bas champ magnétique pour le suivi réactionnel de transformations conduites dans des réacteurs en flux continu. Ce domaine de recherche émergent a déjà conduit à des avancées spectaculaires et devrait conduire à moyen terme à des dispositifs de synthèse embarqués ou portatifs.

Un glossaire en fin d'article regroupe les définitions importantes ou utiles à la compréhension du texte.

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DOI (Digital Object Identifier)

https://doi.org/10.51257/a-v1-j8015

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5. Suivi réactionnel par RMN BC 2D

Naturellement, le suivi en ligne par RMN du 19F n’est possible que dans un nombre restreint de situations où le produit d’intérêt porte un atome de fluor. Ainsi, en l’absence de noyaux 19F et si les spectres 1H s’avèrent trop complexes à analyser, même après échange de solvants (protoné → deutéré), le suivi réactionnel peut-être réalisé à l’aide de séquences en 2 dimensions. L’utilisation d’expériences RMN en 2 dimensions, où les résonnances sont enregistrées sur une carte en 2 dimensions, prend tout son sens à bas champ grâce à un gain significatif de séparation des signaux. À ce titre, de nombreuses séquences homo- et hétéronucléaires, incluant des méthodologies ultrarapides, ont déjà été développées sur des spectromètres de paillasse à bas champ comme cela a été discuté dans la section II, bien que ces outils n’aient pas encore été tous utilisés pour le suivi de réactions conduites en flux continu.

Ainsi, l’équipe de Ley a mis au point un réacteur en flux utilisant un suivi en ligne par RMN 2D à bas champ pour l’étude de la cyclopropanation du styrène de tert-butyle 4 par le nitroacétate d’éthyle 10 sous catalyse au rhodium . Le dispositif expérimental met en jeu deux lignes dont l’une est chargée d’additionner les réactifs 4 et 10 alors que la seconde prend en charge le catalyseur au rhodium et l’oxydant. Les deux lignes se rejoignent dans un mélangeur en T puis entrent dans un réacteur chauffé à 50 °C et pressurisé à 40 psi. Après échange de solvant, CH2Cl2 (protoné) → CDCl3 (deutéré), le brut réactionnel est analysé à l’aide...

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BIBLIOGRAPHIE

  • (1) - RAZZAQ (T.), GLASNOV (T.N.), KAPPE (C.O.) -   Continuous-Flow Microreactor Chemistry under High-Temperature/Pressure Conditions.  -  Eur. J. Org. Chem. 9, 1321 (2009).

  • (2) - RAZZAQ (T.), GLASNOV (T.N.), KAPPE (C.O.) -   Accessing Novel Process Windows in a High-Temperature/Pressure Capillary Flow Reactor.  -  Chem. Eng. Technol. 32, 11, 1702 (2009).

  • (3) - BERNAL (J.M.), LOZANO (P.), GARCIA-VERDUGO (E.), BURGUETE (M.I.), SANCHEZ-GOMEZ (G.), LOPEZ-LOPEZ (G.), PUCHEAULT (M.), VAULTIER (M.), LUIS (S.V.) -   Supercritical Synthesis of Biodiesel.  -  Molecules 17, 7, 8696 (2012).

  • (4) - CANTILLO (D.), KAPPE (C.O.) -   Direct Preparation of Nitriles from Carboxylic Acids in Continuous Flow.  -  J. Org. Chem. 78, 20, 10567 (2013).

  • (5) - ADEYEMI (A.), BERGMAN (J.), BRÅNALT (J.), SÄVMARKER (J.), LARHED (M.) -   Continuous Flow Synthesis under High-Temperature/High-Pressure Conditions Using a Resistively Heated Flow Reactor.  -  Org. Process Res. Dev. 21, 7, 947 (2017).

  • ...

ANNEXES

  1. 1 Annuaire

    1 Annuaire

    Spectromètres RMN de paillasse distribués par les fournisseurs suivants :

    Magritek

    http://www.magritek.com

    Nanalysis

    http://www.nanalysis.com

    Oxford Instruments

    http://www.oxford-instruments.com

    Thermo Fisher Scientific

    http://www.thermofisher.com

    Un tableau présentant les caractéristiques techniques des appareils présents sur le marché en 2017 est présenté dans la référence [12].

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