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RÉSUMÉ
Les principes actifs sources de nouveaux médicaments tirent leur origine du monde minéral, végétal ou animal, ou sont obtenus par voie synthétique, biologique ou biotechnologique. Leur étude, à partir d'exemples concrets en lien avec l'évolution du marché pharmaceutique, amène à aborder les outils de production des médicaments : chimie de synthèse, biotechnologie et nanotechnologie. Les différentes stratégies de recherche mises en place pour la conception de nouvelles molécules à visée thérapeutique conduisent à la découverte des grandes classes pharmacologiques de médicaments.
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Pascal COUDERT : Professeur de chimie thérapeutique Faculté de Pharmacie – UMR 990/INSERM – Clermont-Ferrand – France
INTRODUCTION
La découverte des médicaments, d'abord empirique, a suivi l'évolution de la compréhension médicale des pathologies affectant l'homme. Ainsi, si certaines drogues aux vertus thérapeutiques indéniables nous sont connues depuis l'Antiquité comme l'opium, il faut bien reconnaître que nombre d'entre elles ont été utilisées sans preuve réelle d'efficacité. La médecine dite des signatures attribuait aux remèdes de couleur verte et de saveur acide un effet favorable pour le foie. Les vers luisants entraient dans la composition des collyres, les haricots guérissaient les reins et on utilisait le safran jaune contre l'ictère. La fin du XIXe siècle, voit d'une part, l'isolement des premiers principes actifs d'origine végétale dont la morphine et, d'autre part la synthèse totale de molécules médicamenteuses simples comme l'aspirine. Fort de cet élan, la chimie du début et du milieu du XXe siècle conduisit à la découverte de grandes classes de médicaments qui vont bouleverser la vie des patients et sont toujours utilisés aujourd'hui : sulfamides, antidépresseurs, neuroleptiques...
Puis l'évolution de nos connaissances au cours de la fin du siècle passé sur le rôle et la structure des protéines, ainsi que sur les phénomènes régissant les interactions drogue-récepteur ont permis d'établir les bases essentielles à l'élaboration de nouveaux composés efficaces en thérapeutique. Si l'avènement de la biochimie tissulaire fut à l'origine de la mise au point des anti-inflammatoires non stéroïdiens dans les années 1950, c'est la biochimie cellulaire qui, à la fin des années 1970 amena l'essor des thérapies anticancéreuses. Aujourd'hui, la priorité est donnée à la structure moléculaire, laquelle associée à la création de logiciels performants offre la possibilité de concevoir de nouvelles substances médicamenteuses grâce à l'outil informatique. La diversité des structures rencontrées dans le monde végétal et animal reste néanmoins des sources d'inspiration dans la conception de nouvelles drogues. La synthèse chimique et l'hémisynthèse demeurent des outils indispensables avec un effort de plus en plus net vers une chimie verte. Depuis quelques années, les biotechnologies permettent non seulement la production de médicaments, qui autrefois étaient extraits d'organes animaux (insuline d'origine porcine, par exemple) mais également la fabrication d'anticorps monoclonaux aux indications diverses (cancérologie, rhumatologie, immunologie, allergologie...). Quant aux thérapies ciblées, elles connaissent un développement considérable en vue d'effets indésirables moindres chez les patients avec des espoirs basés dans ce domaine, entre autres, sur la chimie supramoléculaire et les nanotechnologies. Enfin, le séquençage du génome humain laisse entrevoir des possibilités thérapeutiques dans le cadre de maladies héréditaires.
L'objectif de cet article est de montrer à partir d'exemples concrets relatifs aux principales classes de médicaments actuellement sur le marché, quelles sont les grandes voies de découverte de nouveaux principes actifs et les techniques utilisées. L'évolution des recherches dans ce domaine avec les perspectives futures d'innovations thérapeutiques est également présentée en relation avec le contexte économique mondial.
MOTS-CLÉS
Applications Sources de médicaments Stratégies de découverte biotechnologie Chimie de synthèse Nanotehnologie
VERSIONS
- Version courante de août 2020 par Pascal COUDERT
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5. Conclusion
Partant de la structure en trois dimensions d'une cible d'intérêt thérapeutique obtenue, soit à partir de techniques expérimentales (diffraction par rayons X ou spectroscopie RMN), soit par modélisation moléculaire, de nombreux ligands dont on envisage la synthèse peuvent être étudiés rapidement jusqu'à découvrir la meilleure complémentarité avec la protéine réceptrice choisie. Cela permet ainsi de réduire le coût économique du développement de nouveaux médicaments. En général, trois propriétés doivent être optimisées, l'affinité, la sélectivité et les caractéristiques pharmacocinétiques afin de sélectionner le meilleur candidat « médicament ».
Les différents outils de production de médicaments utilisés sont souvent complémentaires les uns des autres et après un engouement certain pour les nouvelles technologies, on s'aperçoit que les méthodologies classiques conservent leur intérêt. Actuellement, on assiste à un rééquilibrage entre la production de petites molécules et les composés issus des biotechnologies : un médicament sur quatre arrivant sur le marché est obtenu par biotechnologie. Toutefois, les techniques modernes ouvrent des perspectives nouvelles : par-delà la chimie moléculaire s'étend le domaine de la chimie supramoléculaire, qui s'intéresse non pas à ce qui se passe au sein des molécules, mais à ce qui se trame entre elles. Il est devenu possible d'envisager la création de nanostructures par assemblage spontané mais contrôlé de leurs éléments, en vue de la préparation de médicaments encore plus spécifiques et sélectifs.
Les sources d'inspiration de nouvelles structures originales existent, le milieu marin jusqu'alors ignoré en est la preuve avec la mise sur le marché de principes actifs extraits d'éponges. Par ailleurs, la carte du génome humain aujourd'hui établie laisse espérer l'identification des gènes responsables de maladies génétiques pour lesquelles aucun traitement étiologique n'est encore disponible. Quant aux affections acquises, dues aux conditions de vie, à l'environnement, le défi consiste à découvrir par quels mécanismes le rôle de certaines protéines parfois encore inconnues, se trouve altéré et par quels médicaments il serait possible de restaurer leur fonctionnalité. L'enjeu demeure toujours le même, identifier...
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BIBLIOGRAPHIE
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DANS NOS BASES DOCUMENTAIRES
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Modélisation moléculaire en chimie pharmaceutique.
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Nanoparticules mésoporeuses de silice (MSN) et applications biologiques.
1 Logiciels de modélisation moléculaire
Tripos : SYBYL X http://www.tripos.com
AMBER http://ambermd.org/
CHARMM http://www.charmm.org/
RasMol http://www.rasmol.org/
Chemistry Software, HyperChem, Molecular Modeling http://www.hyper.com/
HAUT DE PAGE
AFSSAPS – L'AFSSAPS et les nanotechnologies – Cahier d'acteur http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/
AFSSAPS – Recommandations relatives à l'évaluation toxicologique des médicaments sous forme nanoparticulaire http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/
ANSM – Nanotechnologies et produits de santé http://ansm.sante.fr/L-ANSM2/Nanotechnologies/Nanotechnologies-et-produits-de-sante/
Chaire Biotech Sanofi-ENSTBB – Biotechnologies et santé : de quoi parle-t-on ? http://www.enstbb.ipb.fr/fr/system/files/mmogouliko/resume_confs_biotechsante.pdf
CITELINE – The world's leading authority on pharmaceutical clinical trials ...
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