Fragilité et polyamorphisme dans le cadre du paysage énergétique
États amorphe et vitreux des composés moléculaires et pharmaceutiques - Propriétés générales

Les médicaments sont, en majorité (65 %), commercialisés sous forme solide, que ce soient des comprimés, des capsules, ou des poudres (pour inhalation, suspensions orales ou pour reconstitution). Les solides peuvent être cristallins ou amorphes. Les solides cristallins sont caractérisés par une organisation structurale périodique des molécules. Ce sont des formes très stables, en général, avec des propriétés physiques spécifiques. Pour ces raisons, elles ont longtemps été les seules formes développées. Les solides amorphes, par contre, ne présentent pas d’ordre à longue portée des molécules, et, bien que rigides, sont analogues au liquide du point de vue structural. Alors que leurs propriétés chimiques sont les mêmes, ces deux formes physiques d’un même composé pharmaceutique diffèrent considérablement par leurs propriétés physico-chimiques. Cette différence a un impact crucial sur les caractéristiques biopharmaceutiques, notamment la dissolution dans l’eau, ainsi que la stabilité pendant le stockage. La prise de conscience de l’importance des matériaux amorphes dans le domaine pharmaceutique est assez récente et fait l’objet d’un intérêt croissant. Le nombre de publications, correspondant aux champs « amorphous » et « drug » dans Scopus, est passé d’environ 80 en 1995 à 800 en 2014. La création d’un matériau pharmaceutique amorphe peut avoir un impact négatif, mais aussi offrir de nouvelles opportunités de développement. Les biomolécules, par exemple, sont presque inévitablement formulées dans des matrices vitreuses.

Pendant la formulation de matériaux cristallins (substances actives ou excipients), la formation de solides amorphes peut se produire accidentellement, ce qui doit être évité pour plusieurs raisons :

• leur plus faible stabilité physique et chimique ;

• leur forte sensibilité à l’histoire qu’ils subissent, lors de la formation et du stockage, entraînant une irrégularité de la qualité des produits ;

• leur difficulté propre de caractérisation analytique ;

• des cinétiques chimiques à l’état solide plus rapide ;

• des effets de surface amplifiés générant, des problèmes du point de vue de l’oxydation par l’air, de l’hygroscopicité, de l’adsorption sur un excipient, ainsi que lors de la réalisation de mélanges.

Afin d’évaluer le niveau d’exigence nécessaire dans le contrôle de la fabrication et du stockage, il est alors des plus important de comprendre comment un matériau cristallin donné peut être amorphisé et de pouvoir quantifier le degré d’amorphisation et son impact éventuel.

Les solides pharmaceutiques amorphes peuvent aussi avoir de bien meilleures propriétés biopharmaceutiques, et faire alors l’objet d’une préparation intentionnelle. Il y a deux situations où cela est particulièrement utile :

• stabilisation des molécules fragiles : pour les formulations à base de protéines et de vaccins, une meilleure stabilité physique et chimique est obtenue en mélangeant intimement les protéines à des molécules cryoprotectantes (sucres, acides aminés, polyols, etc.) au niveau moléculaire, à condition que les cryoprotectants restent sous forme amorphe. Déterminer la nature de cette matrice protectrice et ses caractéristiques physiques est primordial, car elle assure l’immobilisation structurale des molécules fragiles et peut interagir avec elles ;

• formulation des composés peu solubles : pour être efficace, une substance active doit passer dans la circulation sanguine du patient à des concentrations suffisamment élevées et assez rapidement. Le préalable est sa dissolution dans les liquides biologiques aqueux au niveau du site d’absorption. Or, un grand nombre des nouvelles molécules thérapeutiques ne sont pas assez solubles quand elles sont formulées à l’état cristallin. La formulation à l’état amorphe est un des moyens les plus efficaces pour améliorer les propriétés de solubilité. Il faut alors maîtriser soigneusement l’histoire des échantillons et manipuler la stabilité physique de l’état amorphe solide ce qui nécessite de mettre en œuvre des stratégies élaborées lors des procédés de production.

Du fait des impératifs stricts de réglementation, une bonne compréhension des caractéristiques physiques des amorphes, de leur stabilité, des relations cristal/amorphe, ainsi que de leur approche analytique est devenue essentielle pour le développement des médicaments.

Dans cet article, nous faisons le point sur les propriétés physiques des amorphes et verres qui peuvent être utiles à leur utilisation pharmaceutique tout en nous référant aux avancées fondamentales récentes dans ce domaine. Les considérations de base présentées sont indispensables à :

• une bonne maîtrise des procédés de formulation des solides pharmaceutiques, que ce soit pour éviter ou au contraire produire des formes amorphes ;

• une utilisation adaptée des méthodes analytiques.

L’utilisation pratique des amorphes dans le domaine pharmaceutique, leur préparation, etc. ne seront que sommairement abordées, cela fera l’objet d’un autre article.

Un glossaire et un tableau des symboles utilisés sont présentés en fin d’article.