Utilisation des dérivés 1,3-dicarbonylés dans les réactions domino et multicomposé

Une stratégie conceptualisée récemment  , bien qu'utilisée depuis plusieurs milliards d'années par la Nature pour construire les molécules du vivant, consiste à utiliser des outils de synthèse (c'est-à-dire des réactions chimiques) modernes et plus efficaces pour créer plusieurs liaisons covalentes dans la même opération par une réaction entre deux (ou plus) substrats différents .

Ainsi, on appelle réaction domino une transformation chimique qui permet de créer au moins deux liaisons covalentes par une cascade réactionnelle en une seule opération et sans changement des conditions de la réaction .

Par ailleurs, on nomme réaction multicomposé une transformation qui implique au minimum trois substrats différents et dont le produit contient une partie substantielle de chacun des substrats, quel que soit le mécanisme impliqué .

Il apparaît donc évident que l'utilisation de réactions domino et/ou multicomposées dans une synthèse permet une diminution du nombre d'étapes total, répondant ainsi aux critères d'efficacité et de propreté maintenant requis. En effet, moins d'étapes implique une économie de déchets, de ressources humaines, de matières premières et d'énergie. De même, les réactions domino et/ou multicomposées permettent souvent de s'affranchir des étapes de protection/déprotection, ainsi que de la purification des intermédiaires réactionnels. Les transformations permettant de créer plusieurs liaisons covalentes dans la même opération sont devenues des outils indispensables de la chimie verte .

Avec l'introduction de ces nouveaux outils de synthèse chimique, la notion d'efficacité d'une réaction ou d'un procédé a évolué. En effet, en plus des critères « classiques » que sont le rendement et la sélectivité, on préfère aujourd'hui évaluer l'efficacité d'une transformation en intégrant des critères supplémentaires comme :

• le nombre de nouvelles liaisons covalentes ou de cycles créés (ou rompus) ;

• la demande énergétique de la transformation ;

• le temps de la réaction ;

• la nature et la quantité des matières premières utilisées et des déchets produits.

L'ensemble de ces nouveaux critères d'efficacité peut être regroupé sous le terme « éco-compatibilité », où le préfixe « éco- » est utilisé pour écologique et économique.

Depuis le début des années 1990, les réactions domino et/ou multicomposées ont essentiellement été utilisées pour la synthèse de grandes librairies de molécules hétérocycliques à visée thérapeutique  . Intrinsèquement, ces réactions permettent un accès rapide et facile à de nombreuses familles de molécules relativement simples mais possédant une très grande diversité fonctionnelle et structurale, ces deux critères étant primordiaux pour la découverte de nouvelles molécules bioactives.

Les réactions qui permettent la création de plusieurs liaisons covalentes dans la même opération ne sont bien sûr envisageables qu'avec des substrats qui possèdent plusieurs centres réactionnels. Dans ce contexte, les composés 1,3-dicarbonylés (ou β-dicarbonylés) sont des plates-formes synthétiques exceptionnelles grâce à la présence de quatre sites réactionnels contigus avec un caractère alternativement électrophile et nucléophile modulable en fonction de la nature des substituants. Un choix judicieux des partenaires réactionnels et des conditions opératoires peut permettre de réaliser des réactions successives totalement chimio-, régio- et stéréosélectives, inter- ou intramoléculaires, contribuant ainsi à créer de la complexité moléculaire à partir de substrats simples et faciles d'accès. Dans le cas des composés 1,3-dicarbonylés, on utilise souvent la nomenclature α,β,γ pour désigner la régiosélectivité des réactions.

Dans ce dossier sont étudiées les réactions domino et/ou multicomposées impliquant au moins un partenaire 1,3-dicarbonylé. Bien sûr, l'objectif n'est pas de prétendre à l'exhaustivité, et dans la suite, seule une sélection d'exemples illustratifs des principales réactions domino et/ou multicomposées impliquant des composés 1,3-dicarbonylés est présentée. Les cas de réactions avec les dérivés maloniques symétriques impliquant un seul type de réactivité ne sont pas présentés.