Bibliographie & annexes
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RÉSUMÉ
L'état solide amorphe, plutôt que cristallin, est d'un intérêt croissant dans de nombreux domaines. Sa formation peut être accidentelle et néfaste, ou intentionnelle. En pharmacie, il permet d'accroître la solubilité des composés peu solubles ou de stabiliser les macromolécules fragiles. Cependant, il est difficile à maîtriser du fait de son instabilité. Il présente aussi des difficultés propres de caractérisation physique. Cet article fait le point sur les propriétés physiques des solides moléculaires amorphes, ainsi que sur l'alternative cristal/amorphe. Il prend en compte les avancées récentes dans les domaines de la structure, de la thermodynamique et de la mobilité moléculaire.
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The amorphous solid state, as opposed to crystalline, is a subject of growing interest in many areas. Its formation can be accidental and detrimental, or intentional. In pharmacy for example, it increases the solubility of sparingly soluble entities or stabilizes fragile macromolecules. The amorphous state is difficult to control because of its inherent instability. It also presents unique challenges for physical characterization. This article focuses on the physical properties of amorphous molecular solids together with the crystal/amorphous alternative. It takes into account recent advances in the areas of structure, thermodynamics and molecular mobility.
Auteur(s)
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Marc DESCAMPS : UMET (Unité Matériaux et Transformations) UMR CNRS 8207 - Bat P5 (Physique), université de Lille1, Villeneuve-d’Ascq, France
INTRODUCTION
Les médicaments sont, en majorité (65 %), commercialisés sous forme solide, que ce soient des comprimés, des capsules, ou des poudres (pour inhalation, suspensions orales ou pour reconstitution). Les solides peuvent être cristallins ou amorphes. Les solides cristallins sont caractérisés par une organisation structurale périodique des molécules. Ce sont des formes très stables, en général, avec des propriétés physiques spécifiques. Pour ces raisons, elles ont longtemps été les seules formes développées. Les solides amorphes, par contre, ne présentent pas d’ordre à longue portée des molécules, et, bien que rigides, sont analogues au liquide du point de vue structural. Alors que leurs propriétés chimiques sont les mêmes, ces deux formes physiques d’un même composé pharmaceutique diffèrent considérablement par leurs propriétés physico-chimiques. Cette différence a un impact crucial sur les caractéristiques biopharmaceutiques, notamment la dissolution dans l’eau, ainsi que la stabilité pendant le stockage. La prise de conscience de l’importance des matériaux amorphes dans le domaine pharmaceutique est assez récente et fait l’objet d’un intérêt croissant. Le nombre de publications, correspondant aux champs « amorphous » et « drug » dans Scopus, est passé d’environ 80 en 1995 à 800 en 2014. La création d’un matériau pharmaceutique amorphe peut avoir un impact négatif, mais aussi offrir de nouvelles opportunités de développement. Les biomolécules, par exemple, sont presque inévitablement formulées dans des matrices vitreuses.
Pendant la formulation de matériaux cristallins (substances actives ou excipients), la formation de solides amorphes peut se produire accidentellement, ce qui doit être évité pour plusieurs raisons :
-
leur plus faible stabilité physique et chimique ;
-
leur forte sensibilité à l’histoire qu’ils subissent, lors de la formation et du stockage, entraînant une irrégularité de la qualité des produits ;
-
leur difficulté propre de caractérisation analytique ;
-
des cinétiques chimiques à l’état solide plus rapide ;
-
des effets de surface amplifiés générant, des problèmes du point de vue de l’oxydation par l’air, de l’hygroscopicité, de l’adsorption sur un excipient, ainsi que lors de la réalisation de mélanges.
Afin d’évaluer le niveau d’exigence nécessaire dans le contrôle de la fabrication et du stockage, il est alors des plus important de comprendre comment un matériau cristallin donné peut être amorphisé et de pouvoir quantifier le degré d’amorphisation et son impact éventuel.
Les solides pharmaceutiques amorphes peuvent aussi avoir de bien meilleures propriétés biopharmaceutiques, et faire alors l’objet d’une préparation intentionnelle. Il y a deux situations où cela est particulièrement utile :
-
stabilisation des molécules fragiles : pour les formulations à base de protéines et de vaccins, une meilleure stabilité physique et chimique est obtenue en mélangeant intimement les protéines à des molécules cryoprotectantes (sucres, acides aminés, polyols, etc.) au niveau moléculaire, à condition que les cryoprotectants restent sous forme amorphe. Déterminer la nature de cette matrice protectrice et ses caractéristiques physiques est primordial, car elle assure l’immobilisation structurale des molécules fragiles et peut interagir avec elles ;
-
formulation des composés peu solubles : pour être efficace, une substance active doit passer dans la circulation sanguine du patient à des concentrations suffisamment élevées et assez rapidement. Le préalable est sa dissolution dans les liquides biologiques aqueux au niveau du site d’absorption. Or, un grand nombre des nouvelles molécules thérapeutiques ne sont pas assez solubles quand elles sont formulées à l’état cristallin. La formulation à l’état amorphe est un des moyens les plus efficaces pour améliorer les propriétés de solubilité. Il faut alors maîtriser soigneusement l’histoire des échantillons et manipuler la stabilité physique de l’état amorphe solide ce qui nécessite de mettre en œuvre des stratégies élaborées lors des procédés de production.
Du fait des impératifs stricts de réglementation, une bonne compréhension des caractéristiques physiques des amorphes, de leur stabilité, des relations cristal/amorphe, ainsi que de leur approche analytique est devenue essentielle pour le développement des médicaments.
Dans cet article, nous faisons le point sur les propriétés physiques des amorphes et verres qui peuvent être utiles à leur utilisation pharmaceutique tout en nous référant aux avancées fondamentales récentes dans ce domaine. Les considérations de base présentées sont indispensables à :
-
une bonne maîtrise des procédés de formulation des solides pharmaceutiques, que ce soit pour éviter ou au contraire produire des formes amorphes ;
-
une utilisation adaptée des méthodes analytiques.
L’utilisation pratique des amorphes dans le domaine pharmaceutique, leur préparation, etc. ne seront que sommairement abordées, cela fera l’objet d’un autre article.
Un glossaire et un tableau des symboles utilisés sont présentés en fin d’article.
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KEYWORDS
structure | stability | amorphous solids | pharmaceuticals products | molecular mobility
DOI (Digital Object Identifier)
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Lien possible entre la dynamique et la thermodynamique
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10. Au-dessus de Tg : évolution en température de la viscosité et des temps de relaxation principaux
On s’intéresse ici à la dépendance en température d’une grandeur telle que la viscosité η dont la valeur est reliée au temps de relaxation moyen τ α, (équation de Maxwell (1)). Le temps de relaxation principal τ α peut être évalué également par différentes analyses réalisées en mode dynamique (figure 20).
10.1 Dynamique des liquides forts et fragiles
Pour tous les liquides « normaux », sous la pression atmosphérique, la viscosité η et le temps de relaxation τ α, ne varient pas énormément entre le point d’ébullition et le point de fusion : η est de l’ordre de 10–2 Po et τ α de l’ordre de 10–12s. Après sous-refroidissement, à T g, η est de l’ordre de 1013 Po et τ α de l’ordre de 103s. À T g, alors que la température n’a décru que d’environ 30 % par rapport à T m, η et τ α ont augmenté de plus de 15 ordres de grandeur ! C’est cette croissance spectaculaire à l’approche de T g, et la manière dont cette croissance se produit en fonction de la nature du formateur de verre, qui est problématique, mais permet de fournir une classification universelle des liquides.
-
Pour les verres d’oxyde (exemple : la silice pure), et quelques autres liquides forts (à liaisons covalentes), l’évolution en température de la viscosité et de τ α est bien représentée par une loi d’Arrhenius :
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où l’énergie d’activation E, qui s’oppose au mouvement, est à peu près constante et correspond approximativement...
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Au-dessus de Tg : évolution en température de la viscosité et des temps de relaxation principaux
BIBLIOGRAPHIE
-
(1) - HILFIKER (R.) - Polymorphism : In the Pharmaceutical Industry - . John Wiley & Sons (2006).
-
(2) - MASSEY (B.S.), WARD-SMITH (J.) - Mechanics of Fluids, Seventh Edition - . Taylor & Francis (1998).
-
(3) - QI (S.) et al - Physical stabilization of low-molecular-weight amorphous drugs in the solid state : A material science approach. - Therapeutic Delivery, 5(7): p. 817-841 (2014).
-
(4) - CROWLEY (M.M.) et al - Pharmaceutical applications of hot-melt extrusion : Part I. - Drug Development and Industrial Pharmacy, 33(9): p. 909-926 (2007).
-
(5) - WILLART (J.F.), DESCAMPS (M.), - Solid State Amorphization of Pharmaceuticals. - Molecular Pharmaceutics, 5(6): p. 905-920 (2008).
-
(6) - DESCAMPS (M.) et al - Transformation of pharmaceutical compounds...
DANS NOS BASES DOCUMENTAIRES
-
Cristallisation et polymorphisme – Physico-chimie du polymorphisme.
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Caractérisation de solides cristallisés par diffraction X.
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États amorphe et vitreux des composés moléculaires et pharmaceutiques. Applications
-
Mesure de la viscosité Principes généraux.
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Verres – Aspects théoriques.
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