Un nouvel espoir dans le traitement des cancers du sein et de l’ovaire

Les cassures de l’ADN dans les cellules du corps humain sont très fréquentes, car elles interviennent de manière physiologique dans tous les processus de la vie cellulaire. Le maintien de la stabilité de ce matériel génétique est essentiel pour l’ensemble des processus cellulaires et par extension pour conserver l’organisme en bonne santé. On estime que près de la moitié des cancers du sein et de l’ovaire sont liés à la défaillance des systèmes biologiques qui réparent les cassures de l’ADN. Des chercheurs de l’Institut Curie, de l’Inserm et du CEA ont découvert le mécanisme permettant aux cellules cancéreuses de réparer leur ADN. Leur découverte, qui a fait l’objet d’une publication dans Nature, ouvre la voie au développement de nouvelles cibles thérapeutiques.

« Aucune cellule vivante ne peut vivre sans réparer les cassures de l’ADN qui interviennent très régulièrement, explique Dr Raphaël Ceccaldi, chercheur Inserm à l’Institut Curie. Cela signifie que même les cellules cancéreuses ont besoin de mettre en place cette réparation. La recombinaison homologue constitue une des principales voies pour réparer ces cassures, par contre les cellules cancéreuses n’y ont pas accès. Nous avons réussi à mettre en évidence le moyen alternatif qu’elles utilisent pour réparer leur ADN. »

Les scientifiques ont démontré que c’est une enzyme, nommée polymérase theta, encore appelée PolꝊ, qui intervient là où les autres voies de réparation de l’ADN ne fonctionnent pas. Déjà en 2015, ils avaient mis en évidence son rôle important, mais sans parvenir à décrypter quel était son mécanisme d’action. A l’époque, ce premier travail de recherche avait déjà fait l’objet d’une première publication dans Nature.

Grâce à la compréhension de la fonction de cette enzyme, une nouvelle piste pour le traitement des cancers du sein et de l’ovaire apparaît. Elle consiste à inhiber cette polymérase pour l’empêcher de réparer l’ADN et ainsi avoir un effet délétère sur les cellules cancéreuses. Les chercheurs ont mis en évidence que l’inhibition de PolꝊ durant la division cellulaire par mitose empêche la bonne réparation de l’ADN et conduit par conséquent à la mort des cellules cancéreuses. En ciblant uniquement ce mécanisme alternatif qui est propre aux cellules cancéreuses, l’avantage de cette solution thérapeutique est qu’elle est non toxique pour les cellules non tumorales du patient, dont la réparation de l’ADN est réalisée par la voie de la recombinaison homologue. C’est en ce sens qu’elle peut être qualifiée de thérapie ciblée.

Les premiers résultats des essais cliniques sont attendus en 2024

Plusieurs laboratoires n’ont pas attendu de comprendre le rôle de cette polymérase et dès 2015, certains ont commencé à développer des inhibiteurs. « Mon laboratoire en a développé un et je crois qu’au total cinq ont été développés, précise le Dr Raphaël Ceccaldi. Des essais cliniques sont déjà en cours et les premiers résultats devraient arriver en 2024. L’arrivée de ce nouveau mode de traitement dans le domaine thérapeutique public dépendra des résultats de ces essais, mais la compréhension du mécanisme de cette polymérase nous conforte dans l’idée que ce médicament devrait fonctionner. »

La découverte du rôle de cette polymérase est un pas important dans la compréhension de la manière dont les cellules du corps humain contrôlent la stabilité du génome. Pendant plusieurs décennies, le dogme au sein de la communauté scientifique était qu’aucune réparation de l’ADN n’avait lieu pendant la division cellulaire. L’ADN étant compacté durant cette phase, les chercheurs pensaient que c’était impossible. « Notre découverte change la vision de tous ces mécanismes de maintien du génome, ajoute le Dr Raphaël Ceccaldi. C’est comme si vous ouvriez une boîte à trésor et que cela ouvrait tout un champ d’exploration nouveau. Il est assez compliqué de prédire quelles seront les découvertes ni leur importance, mais il est quasi certain qu’il y en aura d’autres. Au sein de mon laboratoire, nous allons continuer à étudier la mitose et l’on va probablement découvrir d’autres mécanismes et peut-être qu’ils seront importants pour par exemple d’autres types de cancer ou d’autres maladies. »