Le futur de la pharmacologie médicamenteuse

Un extrait de Sources actuelles et futures des médicaments par Pascal COUDERT

La découverte de molécules pharmacologiquement actives utilisables en médecine a été le plus souvent par le passé, soit le fruit d’observations fortuites, soit la conséquence du screening laborieux d’un grand nombre de composés. Avec la mise en évidence de la structure tridimensionnelle des divers ligands, récepteurs et enzymes impliqués dans le développement de certaines maladies, sans oublier l’identification des troubles métaboliques générateurs d’affections, il est devenu possible d’initier des voies de recherche plus rationnelles et mieux ciblées. Bien qu’aucune « recette miracle » n’existe, quatre stratégies de recherche principales conduisant à l’émergence de nouvelles molécules à visée thérapeutique peuvent être identifiées en fonction de l’évolution de nos connaissances.

Les différentes stratégies à l’œuvre

Première stratégie : le tri systématique

Préconisés par rapport aux évaluations in vivo, les tests in vitro font appel aux techniques de binding (détermination de la capacité de fixation d’un ligand pour son récepteur), à la mesure de l’inhibition d’activités enzymatiques et à la recherche d’effets sur des organes isolés ou des cultures cellulaires. En pratique, deux situations peuvent être rencontrées. Soit une molécule particulièrement originale est découverte. Dans ce cas, une recherche exhaustive et approfondie de ses propriétés pharmacologiques potentielles est effectuée avec une batterie de tests in vitro dans un premier temps. Soit une activité bien définie correspondant à une indication thérapeutique précise est recherchée. Un screening est alors effectué au hasard en testant des centaines, voire des milliers, de molécules candidates sur un nombre limité de modèles expérimentaux.

Deuxième stratégie : l’amélioration de drogues actives

Dans l’industrie pharmaceutique, ce type d’approche constitue une voie de recherche très répandue. L’industriel est en effet certain d’obtenir un produit actif dans le domaine désiré. Si l’on peut espérer une amélioration pour le confort du patient avec la mise au point de copies de drogues existantes, il n’en demeure pas moins qu’une telle stratégie ne présente aucun caractère innovant sauf exception. Il se peut en effet que l’étude pharmacologique d’analogues structuraux révèle des propriétés jusqu’alors inconnues.

Troisième stratégie : l’exploitation d’observations biologiques et chimiques

Il existe de nombreux cas où la découverte de nouveaux principes actifs est venue de l’exploitation de données biologiques et cliniques, en particulier consécutivement à l’observation de l’effet de diverses substances sur l’animal ou sur l’homme. Quelle que soit son origine, l’exploitation des informations biologiques représente une source majeure dans la découverte de nouveaux médicaments. Même si la mise en évidence des propriétés thérapeutiques de la molécule initiale relève du pur hasard, l’amélioration de ses caractéristiques pharmacocinétiques, de sa puissance d’action, de sa sélectivité en vue de sa commercialisation, reste basée sur l’établissement de relations structure-activité et sur une rationalisation de données disponibles.

Quatrième stratégie : l’identification des mécanismes à l’origine des pathologies

La connaissance moléculaire des cibles incriminées (enzymes, récepteurs, canaux ioniques, protéines de transport, ADN…) permet grâce, entre autres, à la modélisation sur écran graphique, une recherche plus rationnelle de principes actifs. Concrètement, la découverte de ces derniers est effectuée selon un programme bien défini :

• détermination de la pathologie à traiter ;
• connaissance du mécanisme de la pathologie ;
• détermination de la cible visée ;
• étude en 3D de la cible (modélisation in silico) ;
• conception virtuelle de molécules originales ;
• synthèse des molécules sélectionnées ;
• évaluation de l’activité sur la cible.